MEK en autofagie-remming bij gemetastaseerd/lokaal gevorderd, inoperabel neuroblastoom RAS (NRAS) melanoom (CHLOROTRAMMEL)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd gemetastaseerd of lokaal gevorderd inoperabel maligne melanoom met een activerende NRAS-mutatie.
2. Beschikbaar archiefweefsel, of indien niet, de patiënt is bereid om een ​​basistumorbiopsie te geven

3. De patiënt moet progressie hebben gemaakt tijdens of na een eerstelijnsbehandeling door immunotherapie (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • De progressie wordt bevestigd door twee opeenvolgende computertomografie (CT)-beoordelingen met een tussenpoos van ten minste 4 weken.
   • Inclusie is mogelijk als patiënten progressie vertonen tijdens een adjuvante behandeling door immunotherapie of als ze minder dan zes maanden na stopzetting van de adjuvante behandeling progressie vertonen.
   • Als patiënten zes maanden na stopzetting van de adjuvante behandeling progressie vertonen, moeten ze worden behandeld met een tweedelijns immunotherapie voordat ze in het onderzoek kunnen worden opgenomen.
4. Leeftijd patiënt minimaal 18 jaar
5. Patiënt Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS) 0 of 1.
6. Patiënt in staat om geïnformeerde toestemming te geven en goedgekeurde toestemmingsformulieren te ondertekenen om deel te nemen aan het onderzoek en om tumormonsters te verstrekken
7. Patiënt bereid en in staat om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en in staat om orale medicatie in te nemen.
8. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om huid- of tumorbiopten te ondergaan volgens de eigen richtlijnen van het instituut, het onderzoeksprotocol en de vereisten voor dergelijke procedures.
9. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door de criteria van RECIST versie 1.1

10. Adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie biologisch bepaald:

    • Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x10e9 per liter, aantal bloedplaatjes ≥100 x10e9 per liter en hemoglobine ≥9gram/deciliter
    • Lever: totaal bilirubinegehalte ≤1,5 ​​keer de bovengrens van het normale bereik (ULN) (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die normaal direct bilirubine moeten hebben) en aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine aminotransferase (ALAT) spiegels ≤3 ULN. Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte naar de lever, sta niveaus ≤5 ULN toe
    • Nier: geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode).
    • Albumine ≥ 27 g/l

11. Adequate hartfunctie bepaald door een voorafgaand elektrocardiogram (EKG) en cardiale echografie.

    • Gecorrigeerd QT (QTc)-interval ≤ 450 ms voor de mannelijke populatie en ≤ 470 ms voor de vrouwelijke populatie
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
13. Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van 2 anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere zeer effectief of minder effectief gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling als het risico op conceptie bestaat.
14. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die voortdurend niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zich voortdurend onthouden van heteroseksuele activiteit, moeten echter toch een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling kreeg een patiënt die systemische antineoplastische therapie kreeg (inclusief niet-geconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosurea of ​​mitomycine-C, antilichamen zoals ipilimumab, pembrolizumab en nivolumab) of binnen 7 halfwaardetijden van de onderzoekstherapie voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling, welke van de twee het langst is.
2. Patiënt kreeg radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling behalve lokale radiotherapie voor symptomatische botmetastasen
3. Patiënten met meerdere primaire maligniteiten kunnen worden ingeschreven als niet-melanoomtumor(en) door de behandelend onderzoeker stabiel zijn bevonden en geen actieve behandeling nodig hebben.
4. Patiënten met symptomatische hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte. Asymptomatische patiënten met hersenmetastasen kunnen worden opgenomen.
5. Heeft een retinale degeneratieve ziekte (erfelijke retinale degeneratie of leeftijdsgebonden maculaire degeneratie), voorgeschiedenis van uveïtis of voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO) of een oogaandoening die als een risicofactor voor RVO kan worden beschouwd (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie ).

6. Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   • Cardiovasculaire aandoeningen: Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4, onstabiele angina, ongecontroleerde hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie. Beroerte, hartinfarct of andere ischemische gebeurtenis binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.
   • Geschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) -deficiëntie
   • Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinekinase (CK)
   • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunnedarmresectie die volgens het oordeel van de hoofdonderzoeker (PI) de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen kan belemmeren)
   • Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen of naleving van klinische studieprocedures.
7. Bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie.
8. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
9. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest.
10. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien
11. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, inclusief bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versie 5.0 Graad ≥3)