MEK e inibição da autofagia em melanoma metastático/localmente avançado neuroblastoma irressecável RAS (NRAS) (CHLOROTRAMMEL)

Critério de inclusão:

1. Melanoma maligno irressecável metastático ou localmente avançado confirmado histologicamente com uma mutação NRAS ativadora.
2. Tecido de arquivo disponível ou, se não, o paciente está disposto a fornecer uma biópsia tumoral inicial

3. O paciente deve ter progredido durante ou após um tratamento de primeira linha por imunoterapia (ipilimumabe, pembrolizumabe, nivolumabe).

   • A progressão será confirmada por duas avaliações consecutivas de tomografia computadorizada (TC) separadas por pelo menos 4 semanas.
   • A inclusão é possível se os pacientes progredirem durante um tratamento adjuvante por imunoterapia ou se progredirem menos de seis meses após a descontinuação do tratamento adjuvante.
   • Se os pacientes progredirem seis meses após a descontinuação do tratamento adjuvante, eles devem ser tratados com uma segunda linha de imunoterapia antes de serem incluídos no estudo.
4. Idade do paciente pelo menos 18 anos
5. Estado de desempenho do paciente Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 ou 1.
6. Paciente capaz de fornecer consentimento informado e assinar formulários de consentimento aprovados para participar do estudo e fornecer amostras de tumor
7. Paciente disposto e capaz de cumprir todos os procedimentos do estudo e capaz de tomar medicamentos orais.
8. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a se submeterem a biópsias de pele ou tumorais de acordo com as próprias diretrizes do instituto, o protocolo do estudo e os requisitos para tais procedimentos.
9. Os pacientes devem ter doença mensurável, conforme definido pelos critérios RECIST versão 1.1

10. Medula óssea adequada, função renal e hepática determinadas biologicamente:

    • Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x10e9 por litro, contagem de plaquetas ≥100 x10e9 por litro e hemoglobina ≥9 gramas/deciLitro
    • Hepático: nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​vezes o intervalo do Limite Superior do Normal (LSN) (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina direta normal) e níveis de Aspartato aminotransferase (ASAT) e Alanina Aminotransferase (ALAT) ≤3 LSN. Para pacientes com doença metastática para o fígado, permitir níveis ≤5 LSN
    • Renal: depuração de creatinina estimada ≥50ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).
    • Albumina ≥ 27 g/l

11. Função cardíaca adequada determinada por um eletrocardiograma (ECG) pré-tratamento e ultra-som cardíaco.

    • Intervalo QT (QTc) corrigido ≤ 450 ms para a população masculina e ≤ 470ms para a população feminina
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem.
13. Os pacientes do sexo masculino e feminino devem concordar com o uso de 2 métodos contraceptivos, sendo um método altamente eficaz e o outro altamente eficaz ou menos eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 4 meses após a administração do último tratamento do estudo, se o risco de concepção existe.
14. Mulheres com potencial para engravidar que não são heterossexuais continuamente estão isentas de requisitos contraceptivos. No entanto, mulheres grávidas que se abstêm de atividades heterossexuais de forma contínua ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Antes da primeira dose do tratamento do estudo, o paciente que recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosureia ou mitomicina-C, anticorpos como ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab) ou dentro 7 meias-vidas da terapia experimental antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais longo.
2. O paciente recebeu radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto radioterapia localizada para metástase óssea sintomática
3. Pacientes com múltiplas malignidades primárias podem ser inscritos se o(s) tumor(es) não melanoma for(em) determinado(s) como estável(is) pelo investigador responsável pelo tratamento e não requererem tratamento ativo.
4. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas ou doença epidural craniana. Pacientes assintomáticos com metástases cerebrais podem ser incluídos.
5. Tem doença degenerativa da retina (degeneração hereditária da retina ou degeneração macular relacionada à idade), história de uveíte ou história de oclusão da veia retiniana (RVO) ou qualquer condição ocular que possa ser considerada um fator de risco para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular ).

6. Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   • Distúrbios cardiovasculares: Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association (NYHA), angina instável, arritmias cardíacas não controladas, hipertensão não controlada. AVC, infarto do miocárdio ou outro evento isquêmico dentro de 6 meses antes da primeira dose.
   • Histórico de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD)
   • Pacientes com distúrbios neuromusculares associados a creatina quinase (CK) elevada
   • Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerosa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado que, sob o julgamento do Investigador Principal (PI), pode prejudicar a absorção dos medicamentos do estudo)
   • Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico.
7. Sorologia positiva conhecida para infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ativa e/ou Hepatite C ativa.
8. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
9. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de gonadotrofina coriônica humana (hCG) positivo.
10. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
11. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (Critério de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para Eventos Adversos (NCI CTCAE) versão 5.0 Grau≥3)