Inhibición de MEK y autofagia en melanoma de neuroblastoma RAS (NRAS) metastásico/localmente avanzado e irresecable (CHLOROTRAMMEL)

Criterios de inclusión:

1. Melanoma maligno no resecable metastásico o localmente avanzado confirmado histológicamente con una mutación NRAS activadora.
2. Tejido de archivo disponible, o si no, el paciente está dispuesto a proporcionar una biopsia tumoral de referencia

3. El paciente debe haber progresado durante o después de un tratamiento de primera línea con inmunoterapia (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • La progresión se confirmará mediante dos evaluaciones de tomografía computarizada (TC) consecutivas separadas durante al menos 4 semanas.
   • La inclusión es posible si los pacientes progresan durante un tratamiento adyuvante por inmunoterapia o si progresan menos de seis meses después de la interrupción del tratamiento adyuvante.
   • Si los pacientes progresan seis meses después de la interrupción del tratamiento adyuvante, deben ser tratados con una segunda línea de inmunoterapia antes de que puedan ser incluidos en el ensayo.
4. Edad del paciente al menos 18 años
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este del paciente (ECOG PS) 0 o 1.
6. Paciente capaz de dar su consentimiento informado y firmar formularios de consentimiento aprobados para participar en el estudio y proporcionar muestras de tumores
7. Paciente dispuesto y capaz de cumplir con todos los procedimientos del estudio y capaz de tomar medicamentos orales.
8. Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de someterse a biopsias de piel o tumor de acuerdo con las directrices del propio instituto, el protocolo del estudio y los requisitos para dichos procedimientos.
9. Los pacientes deben tener una enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1

10. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática determinada biológicamente:

    • Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x10e9 por litro, recuento de plaquetas ≥100 x10e9 por litro y hemoglobina ≥9 gramos/decilitro
    • Hepático: nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​veces el límite superior del rango normal (LSN) (excepto sujetos con síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina directa normal) y niveles de aspartato aminotransferasa (ASAT) y alanina aminotransferasa (ALAT) ≤3 LSN. Para pacientes con enfermedad metastásica en el hígado, permita niveles ≤5 ULN
    • Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local).
    • Albúmina ≥ 27 g/l

11. Función cardíaca adecuada determinada por un electrocardiograma (EKG) previo al tratamiento y una ecografía cardíaca.

    • Intervalo QT corregido (QTc) ≤ 450 ms para la población masculina y ≤ 470 ms para la población femenina
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50%
12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa en la selección.
13. Tanto los pacientes masculinos como femeninos deben estar de acuerdo con el uso de 2 métodos anticonceptivos, siendo uno altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última administración del tratamiento del estudio si el riesgo de existe la concepción.
14. Las mujeres en edad fértil que continuamente no son heterosexualmente activas están exentas de los requisitos anticonceptivos. Sin embargo, las mujeres en edad fértil que se abstienen de la actividad heterosexual de manera continua deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, el paciente que recibió terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosurea o mitomicina-C, anticuerpos como ipilimumab, pembrolizumab y nivolumab) o dentro de 7 vidas medias de la terapia en investigación antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más largo.
2. El paciente recibió radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto radioterapia localizada para la metástasis ósea sintomática.
3. Los pacientes con múltiples neoplasias malignas primarias pueden inscribirse si el investigador tratante determina que los tumores no melanoma son estables y no requieren tratamiento activo.
4. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad epidural craneal. Se pueden incluir pacientes asintomáticos con metástasis cerebrales.
5. Tiene una enfermedad degenerativa de la retina (degeneración retiniana hereditaria o degeneración macular relacionada con la edad), antecedentes de uveítis o antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR) o cualquier afección ocular que se considere un factor de riesgo para la OVR (p. ej., glaucoma no controlado o hipertensión ocular) ).

6. Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   • Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, arritmias cardíacas no controladas, hipertensión no controlada. Accidente cerebrovascular, infarto de miocardio u otro evento isquémico dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
   • Antecedentes de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
   • Pacientes que tienen trastornos neuromusculares asociados con creatina quinasa (CK) elevada
   • Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea no controlados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado que, según el criterio del investigador principal, puede afectar la absorción de los medicamentos del estudio)
   • Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
7. Serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o infección por hepatitis C activa.
8. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
9. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva.
10. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
11. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versión 5.0 Grade≥3)