MEK och autofaginhibering vid metastaserande/lokalt avancerade, icke-opererbara neuroblastom RAS (NRAS) melanom (CHLOROTRAMMEL)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftat metastaserande eller lokalt avancerat ooperbart malignt melanom med en aktiverande NRAS-mutation.
2. Tillgänglig arkivvävnad, eller om inte, patienten är villig att ge en baslinjetumörbiopsi

3. Patienten måste ha utvecklats under eller efter en förstahandsbehandling med immunterapi (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • Progression kommer att bekräftas av två på varandra följande datortomografi (CT)-bedömningar separerade i minst 4 veckor.
   • Inkludering är möjlig om patienter framskrider under en adjuvant behandling med immunterapi eller om de utvecklas mindre än sex månader efter att adjuvant behandling avbrutits.
   • Om patienter utvecklas sex månader efter att adjuvant behandling avbrutits måste de behandlas med en andra linje av immunterapi innan de kan inkluderas i prövningen.
4. Patientens ålder minst 18 år
5. Patient Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus (ECOG PS) 0 eller 1.
6. Patienten kan ge informerat samtycke och underteckna godkända samtyckesformulär för att delta i studien och tillhandahålla tumörprover
7. Patient villig och kapabel att följa alla studieprocedurer och kan ta orala mediciner.
8. Patienterna ska vilja och kunna genomgå hud- eller tumörbiopsier enligt institutets egna riktlinjer, studieprotokollet och krav på sådana ingrepp.
9. Patienter måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen av RECIST version 1.1 kriterier

10. Tillräcklig benmärgs-, njur- och leverfunktion bestäms biologiskt:

    • Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5x10e9 per liter, trombocytantal ≥100 x10e9 per liter och hemoglobin ≥9gram/deciLiter
    • Lever: total bilirubinnivå ≤1,5 ​​gånger den övre gränsen för normalområdet (ULN) (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha normalt direkt bilirubin) och nivåer av aspartataminotransferas (ASAT) och alaninaminotransferas (ALAT) ≤3 ULN. För patienter med metastaserande sjukdom i levern, tillåt nivåer ≤5 ULN
    • Njure: uppskattat kreatininclearance ≥50 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod).
    • Albumin ≥ 27 g/l

11. Tillräcklig hjärtfunktion bestäms av ett elektrokardiogram (EKG) före behandlingen och hjärtultraljud.

    • Korrigerat QT (QTc) intervall ≤ 450 ms för den manliga befolkningen och ≤ 470 ms för den kvinnliga befolkningen
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
12. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening.
13. Både manliga och kvinnliga patienter måste gå med på att använda två preventivmetoder, där den ena metoden är mycket effektiv och den andra är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv under hela studien och i minst 4 månader efter den senaste studiebehandlingen om risken för föreställning finns.
14. Kvinnor i fertil ålder som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är undantagna från preventivmedelskrav. Kvinnor i fertil ålder som avstår från heterosexuell aktivitet på kontinuerlig basis måste dock fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Före den första dosen av studiebehandlingen patient som fick systemisk antineoplastisk terapi (inklusive okonjugerade terapeutiska antikroppar och toxinimmunkonjugat) eller någon undersökningsterapi inom 4 veckor (6 veckor för nitrourea eller mitomycin-C, antikroppar som ipilimumab, pembrolizumab och nivolumab) 7 halva livet av den undersökningsterapi som är längst innan studiebehandlingen påbörjas.
2. Patienten fick strålbehandling inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen förutom lokaliserad strålbehandling för symtomatisk benmetastasering
3. Patienter med flera primära maligniteter kan inkluderas om icke-melanomtumör(er) bedöms vara stabila av behandlande utredare och inte kräver aktiv behandling.
4. Patienter med symtomatiska hjärnmetastaser eller kranial epidural sjukdom. Asymtomatiska patienter med hjärnmetastaser kan inkluderas.
5. Har retinal degenerativ sjukdom (ärftlig retinal degeneration eller åldersrelaterad makuladegeneration), historia av uveit eller historia av retinal venocklusion (RVO) eller något ögontillstånd som skulle anses vara en riskfaktor för RVO (t.ex. okontrollerad glaukom eller okulär hypertoni) ).

6. Aktuella bevis på okontrollerad, betydande interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

   • Kardiovaskulära störningar: Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4, instabil angina, okontrollerade hjärtarytmier, okontrollerad hypertoni. Stroke, hjärtinfarkt eller annan ischemisk händelse inom 6 månader före första dosen.
   • Historik av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist
   • Patienter som har neuromuskulära störningar som är associerade med förhöjt kreatinkinas (CK)
   • Nedsättning av gastrointestinal funktion eller gastrointestinal sjukdom (t.ex. ulcerös sjukdom, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion som enligt huvudutredarens (PI) bedömning kan försämra absorptionen av studieläkemedel)
   • Alla andra tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller överensstämmelse med kliniska studieprocedurer.
7. Känd positiv serologi för humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion.
8. Patienter som har genomgått en större operation ≤ 3 veckor innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
9. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och tills graviditeten avslutas, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).
10. Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan äventyra patientens förmåga att förstå patientinformationen, ge informerat samtycke, följa studieprotokollet eller slutföra studien
11. Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 Grade≥3)