MEK og autofagihæmning ved metastatisk/lokalt avanceret, uoperabelt neuroblastom RAS (NRAS) melanom (CHLOROTRAMMEL)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskredent inoperabelt malignt melanom med en aktiverende NRAS-mutation.
2. Tilgængeligt arkivvæv, eller hvis ikke, er patienten villig til at give en baseline tumorbiopsi

3. Patienten skal have udviklet sig under eller efter en førstelinjebehandling med immunterapi (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • Progression vil blive bekræftet af to på hinanden følgende computertomografi (CT) vurderinger adskilt i mindst 4 uger.
   • Inklusion er mulig, hvis patienter udvikler sig under en adjuverende behandling med immunterapi, eller hvis de udvikler sig mindre end seks måneder efter seponering af adjuverende behandling.
   • Hvis patienter udvikler sig seks måneder efter seponering af adjuverende behandling, skal de behandles med en anden linje af immunterapi, før de kan inkluderes i forsøget.
4. Patientens alder mindst 18 år
5. Patient Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus (ECOG PS) 0 eller 1.
6. Patient i stand til at give informeret samtykke og underskrive godkendte samtykkeerklæringer for at deltage i undersøgelsen og levere tumorprøver
7. Patient villig og i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og i stand til at tage oral medicin.
8. Patienter skal være villige og i stand til at gennemgå hud- eller tumorbiopsier i henhold til instituttets egne retningslinjer, undersøgelsesprotokol og krav til sådanne procedurer.
9. Patienter skal have målbar sygdom som defineret af RECIST version 1.1 kriterier

10. Tilstrækkelig knoglemarvs-, nyre- og leverfunktion bestemt biologisk:

    • Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x10e9 pr. liter, blodpladeantal ≥100 x10e9 pr. liter og hæmoglobin ≥9gram/deciLiter
    • Hepatisk: totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​gange øvre grænse for normalområdet (ULN) (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som skal have normalt direkte bilirubin) og aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) niveauer ≤3 ULN. For patienter med metastatisk sygdom til leveren tillade niveauer ≤5 ULN
    • Nyre: estimeret kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).
    • Albumin ≥ 27 g/l

11. Tilstrækkelig hjertefunktion bestemmes af et elektrokardiogram (EKG) før behandling og hjerteultralyd.

    • Korrigeret QT (QTc) interval ≤ 450 ms for den mandlige befolkning og ≤ 470 ms for den kvindelige befolkning
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening.
13. Både mandlige og kvindelige patienter skal acceptere brugen af ​​2 præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv, og den anden er enten højeffektiv eller mindre effektiv gennem hele undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter sidste undersøgelsesbehandling, hvis risikoen for undfangelse findes.
14. Kvinder i den fødedygtige alder, som kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention. Kvinder i den fødedygtige alder, som afholder sig fra heteroseksuel aktivitet på en kontinuerlig basis, skal dog stadig gennemgå en graviditetstest som beskrevet i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen fik patienten systemisk antineoplastisk behandling (inklusive ukonjugerede terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst forsøgsbehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosurea eller mitomycin-C, antistoffer som ipilimumab, pembrolizumab og nivolumab) 7 halve levetider af forsøgsbehandlingen før start af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er længst.
2. Patienten modtog strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling undtagen lokaliseret strålebehandling for symptomatisk knoglemetastase
3. Patienter med multiple primære maligniteter kan tilmeldes, hvis ikke-melanom tumor(er) bestemmes stabil af behandlende investigator og ikke kræver aktiv behandling.
4. Patienter med symptomgivende hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom. Asymptomatiske patienter med hjernemetastaser kan inkluderes.
5. Har retinal degenerativ sygdom (arvelig retinal degeneration eller aldersrelateret makuladegeneration), historie med uveitis eller historie med retinal veneokklusion (RVO) eller enhver øjenlidelse, der ville blive betragtet som en risikofaktor for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension ).

6. Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   • Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, ustabil angina, ukontrollerede hjertearytmier, ukontrolleret hypertension. Slagtilfælde, myokardieinfarkt eller anden iskæmisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis.
   • Anamnese med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel
   • Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinkinase (CK)
   • Svækkelse af mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion, som efter hovedforskerens (PI) vurdering kan svække absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler)
   • Enhver anden betingelse, der efter investigatorens vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer.
7. Kendt positiv serologi for humant immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion.
8. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 3 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
9. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv laboratorietest for humant choriongonadotropin (hCG).
10. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen
11. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 5.0 Grade≥3)