MEK und Autophagie-Hemmung bei metastasiertem/lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Neuroblastom-RAS (NRAS)-Melanom (CHLOROTRAMMEL)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes inoperables malignes Melanom mit einer aktivierenden NRAS-Mutation.
2. Verfügbares Archivgewebe, oder falls nicht, ist der Patient bereit, eine Basis-Tumorbiopsie bereitzustellen

3. Der Patient muss während oder nach einer Erstlinienbehandlung durch Immuntherapie (Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab) Fortschritte gemacht haben.

   • Die Progression wird durch zwei aufeinanderfolgende Computertomographie (CT)-Untersuchungen bestätigt, die für mindestens 4 Wochen getrennt sind.
   • Ein Einschluss ist möglich, wenn Patienten während einer adjuvanten Behandlung durch Immuntherapie Fortschritte machen oder wenn sie weniger als sechs Monate nach Absetzen der adjuvanten Behandlung Fortschritte machen.
   • Wenn die Patienten sechs Monate nach Absetzen der adjuvanten Behandlung Fortschritte machen, müssen sie mit einer zweiten Linie der Immuntherapie behandelt werden, bevor sie in die Studie aufgenommen werden können.
4. Patientenalter mindestens 18 Jahre alt
5. Leistungsstatus des Patienten der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 oder 1.
6. Patient, der in der Lage ist, eine Einverständniserklärung abzugeben und genehmigte Einverständniserklärungen zur Teilnahme an der Studie zu unterzeichnen und Tumorproben bereitzustellen
7. Patient, der bereit und in der Lage ist, alle Studienverfahren einzuhalten und orale Medikamente einnehmen zu können.
8. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, sich Haut- oder Tumorbiopsien gemäß den institutseigenen Richtlinien, dem Studienprotokoll und den Anforderungen für solche Verfahren zu unterziehen.
9. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den Kriterien der RECIST-Version 1.1 haben

10. Angemessene Knochenmark-, Nieren- und Leberfunktion biologisch bestimmt:

    • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10e9 pro Liter, Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10e9 pro Liter und Hämoglobin ≥ 9 Gramm/Deziliter
    • Leber: Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5-mal die Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die normales direktes Bilirubin haben müssen) und Aspartat-Aminotransferase (ASAT)- und Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Spiegel ≤ 3 ULN. Bei Patienten mit Lebermetastasen sind Werte von ≤5 ULN zulässig
    • Nieren: geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode).
    • Albumin ≥ 27 g/l

11. Angemessene Herzfunktion, bestimmt durch ein Elektrokardiogramm (EKG) vor der Behandlung und Herz-Ultraschall.

    • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall ≤ 450 ms für die männliche Population und ≤ 470 ms für die weibliche Population
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
13. Sowohl männliche als auch weibliche Patienten müssen der Anwendung von 2 Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments hochwirksam und die andere entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist, wenn das Risiko besteht Vorstellung besteht.
14. Frauen im gebärfähigen Alter, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Frauen im gebärfähigen Alter, die sich dauerhaft von heterosexuellen Aktivitäten fernhalten, müssen sich dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische antineoplastische Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder eine andere Prüftherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosurea oder Mitomycin-C, Antikörper wie Ipilimumab, Pembrolizumab und Nivolumab) oder innerhalb davon erhalten haben 7 Halbwertszeiten der Prüftherapie vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
2. Der Patient erhielt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Strahlentherapie, mit Ausnahme der lokalisierten Strahlentherapie bei symptomatischer Knochenmetastasierung
3. Patienten mit mehreren primären malignen Erkrankungen können aufgenommen werden, wenn Nicht-Melanom-Tumor(en) vom behandelnden Prüfarzt als stabil eingestuft werden und keine aktive Behandlung erfordern.
4. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen oder kranialer Epiduralerkrankung. Asymptomatische Patienten mit Hirnmetastasen können eingeschlossen werden.
5. Hat eine retinale degenerative Erkrankung (erbliche Netzhautdegeneration oder altersbedingte Makuladegeneration), eine Uveitis in der Vorgeschichte oder einen retinalen Venenverschluss (RVO) in der Vorgeschichte oder eine Augenerkrankung, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck). ).

6. Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   • Herz-Kreislauf-Erkrankungen: dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck. Schlaganfall, Myokardinfarkt oder anderes ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
   • Vorgeschichte von Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel
   • Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit einer erhöhten Kreatinkinase (CK) einhergehen
   • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes (PI) die Resorption der Studienmedikamente beeinträchtigen kann)
   • Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
7. Bekannte positive Serologie für Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktive Hepatitis B- und/oder aktive Hepatitis C-Infektion.
8. Patienten, die sich ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
9. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).
10. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen
11. Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 Grad ≥ 3)