Inibizione della MEK e dell'autofagia nel melanoma metastatico/localmente avanzato, non resecabile del neuroblastoma RAS (NRAS) (CHLOROTRAMMEL)

Criterio di inclusione:

1. Melanoma maligno non resecabile metastatico o localmente avanzato confermato istologicamente con una mutazione NRAS attivante.
2. Tessuto d'archivio disponibile o, in caso contrario, il paziente è disposto a fornire una biopsia tumorale di base

3. Il paziente deve essere progredito durante o dopo un trattamento di prima linea mediante immunoterapia (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • La progressione sarà confermata da due valutazioni consecutive di tomografia computerizzata (TC) separate per almeno 4 settimane.
   • L'inclusione è possibile se i pazienti progrediscono durante un trattamento adiuvante mediante immunoterapia o se progrediscono meno di sei mesi dopo l'interruzione del trattamento adiuvante.
   • Se i pazienti progrediscono sei mesi dopo l'interruzione del trattamento adiuvante, devono essere trattati con una seconda linea di immunoterapia prima di poter essere inclusi nello studio.
4. Età del paziente di almeno 18 anni
5. Performance status del paziente dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o 1.
6. Paziente in grado di fornire il consenso informato e firmare moduli di consenso approvati per partecipare allo studio e fornire campioni di tumore
7. Paziente disposto e in grado di rispettare tutte le procedure dello studio e in grado di assumere farmaci per via orale.
8. I pazienti devono essere disposti e in grado di sottoporsi a biopsie cutanee o tumorali secondo le linee guida dell'istituto, il protocollo dello studio e i requisiti per tali procedure.
9. I pazienti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST versione 1.1

10. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica determinata biologicamente:

    • Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x10e9 per litro, conta piastrinica ≥100 x10e9 per litro ed emoglobina ≥9grammi/decilitro
    • Epatico: livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert che devono avere bilirubina diretta normale) e livelli di aspartato aminotransferasi (ASAT) e alanina aminotransferasi (ALAT) ≤3 ULN. Per i pazienti con malattia metastatica al fegato consentire livelli ≤5 ULN
    • Renale: clearance della creatinina stimata ≥50 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).
    • Albumina ≥ 27 g/l

11. Funzione cardiaca adeguata determinata da un elettrocardiogramma (ECG) pre-trattamento e da un'ecografia cardiaca.

    • Intervallo QT corretto (QTc) ≤ 450 ms per la popolazione maschile e ≤ 470 ms per la popolazione femminile
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening.
13. Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono accettare l'uso di 2 metodi contraccettivi, con un metodo altamente efficace e l'altro altamente efficace o meno efficace durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio se il rischio di il concepimento esiste.
14. Le donne in età fertile che sono continuamente non eterosessuali attive sono esenti dai requisiti contraccettivi. Tuttavia, le donne in età fertile che si astengono dall'attività eterosessuale su base continuativa devono comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Prima della prima dose del trattamento in studio, paziente che ha ricevuto terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e tossina immunoconiugata) o qualsiasi terapia sperimentale entro 4 settimane (6 settimane per nitrosurea o mitomicina-C, anticorpi come ipilimumab, pembrolizumab e nivolumab) o entro 7 emivite della terapia sperimentale prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
2. Il paziente ha ricevuto radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione della radioterapia localizzata per metastasi ossee sintomatiche
3. I pazienti con tumori maligni primari multipli possono essere arruolati se i tumori non melanoma sono determinati stabili dal trattamento dello sperimentatore e non richiedono un trattamento attivo.
4. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o malattia epidurale craniale. Possono essere inclusi pazienti asintomatici con metastasi cerebrali.
5. Ha una malattia degenerativa della retina (degenerazione retinica ereditaria o degenerazione maculare legata all'età), anamnesi di uveite o anamnesi di occlusione della vena retinica (RVO) o qualsiasi condizione oculare che potrebbe essere considerata un fattore di rischio per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare ).

6. Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   • Disturbi cardiovascolari: insufficienza cardiaca congestizia classe 3 o 4 della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, aritmie cardiache non controllate, ipertensione non controllata. Ictus, infarto miocardico o altro evento ischemico entro 6 mesi prima della prima dose.
   • Storia di carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD).
   • Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina chinasi (CK)
   • Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue che, a giudizio del Principal Investigator (PI), possono compromettere l'assorbimento dei farmaci in studio)
   • Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico.
7. Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva.
8. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
9. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermato da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG).
10. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
11. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0 Grado≥3)