MEK og autofagi-hemming ved metastatisk/lokalt avansert, ikke-opererbart nevroblastom RAS (NRAS) melanom (CHLOROTRAMMEL)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet metastatisk eller lokalt avansert inoperabelt malignt melanom med en aktiverende NRAS-mutasjon.
2. Tilgjengelig arkivvev, eller hvis ikke, er pasienten villig til å gi en baseline tumorbiopsi

3. Pasienten må ha utviklet seg under eller etter en førstelinjebehandling med immunterapi (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab).

   • Progresjon vil bli bekreftet av to påfølgende Computed Tomography (CT)-vurderinger adskilt i minst 4 uker.
   • Inkludering er mulig dersom pasienter utvikler seg under en adjuvant behandling med immunterapi eller hvis de utvikler seg mindre enn seks måneder etter seponering av adjuvant behandling.
   • Hvis pasienter utvikler seg seks måneder etter seponering av adjuvant behandling, må de behandles med en annen linje med immunterapi før de kan inkluderes i studien.
4. Pasientens alder minst 18 år
5. Pasient Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus (ECOG PS) 0 eller 1.
6. Pasienten kan gi informert samtykke og signere godkjente samtykkeskjemaer for å delta i studien og gi tumorprøver
7. Pasient som er villig og i stand til å overholde alle studieprosedyrer og er i stand til å ta orale medisiner.
8. Pasienter må være villige og i stand til å gjennomgå hud- eller tumorbiopsier i henhold til instituttets egne retningslinjer, studieprotokollen og krav til slike prosedyrer.
9. Pasienter må ha målbar sykdom som definert av RECIST versjon 1.1 kriterier

10. Tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon bestemt biologisk:

    • Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x10e9 per liter, antall blodplater ≥100 x10e9 per liter, og hemoglobin ≥9gram/deciLiter
    • Lever: totalt bilirubinnivå ≤1,5 ​​ganger øvre grense for normalområdet (ULN) (unntatt personer med Gilberts syndrom som må ha normalt direkte bilirubin) og nivåer av aspartataminotransferase (ASAT) og alaninaminotransferase (ALAT) ≤3 ULN. For pasienter med metastatisk sykdom i leveren tillate nivåer ≤5 ULN
    • Nyre: estimert kreatininclearance ≥50 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).
    • Albumin ≥ 27 g/l

11. Tilstrekkelig hjertefunksjon bestemt av et elektrokardiogram (EKG) før behandling og hjerteultralyd.

    • Korrigert QT (QTc) intervall ≤ 450 ms for den mannlige befolkningen og ≤ 470 ms for den kvinnelige befolkningen
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %
12. Kvinner i fertil alder må ha negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening.
13. Både mannlige og kvinnelige pasienter må godta bruk av 2 prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre enten svært effektiv eller mindre effektiv gjennom hele studien og i minst 4 måneder etter siste studiebehandling dersom risikoen for unnfangelse eksisterer.
14. Kvinner i fertil alder som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt prevensjonskrav. Kvinner i fertil alder som avstår fra heteroseksuell aktivitet på kontinuerlig basis må likevel gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Før den første dosen av studiebehandlingen fikk pasienten systemisk antineoplastisk behandling (inkludert ukonjugerte terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst forsøksbehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosurea eller mitomycin-C, antistoffer som ipilimumab, pembrolizumab og nivolumab) 7 halve levetider av forsøksterapien før start av studiebehandling, avhengig av hva som er lengst.
2. Pasienten fikk strålebehandling innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen bortsett fra lokalisert strålebehandling for symptomatisk benmetastase
3. Pasienter med multiple primære maligniteter kan innrulleres dersom ikke-melanom-tumor(er) er fastslått stabil av behandlende etterforsker og ikke krever aktiv behandling.
4. Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom. Asymptomatiske pasienter med hjernemetastaser kan inkluderes.
5. Har retinal degenerativ sykdom (arvelig netthinnedegenerasjon eller aldersrelatert makuladegenerasjon), historie med uveitt eller historie med retinal veneokklusjon (RVO) eller en hvilken som helst øyelidelse som kan anses som en risikofaktor for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon ).

6. Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   • Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4, ustabil angina, ukontrollerte hjertearytmier, ukontrollert hypertensjon. Hjerneslag, hjerteinfarkt eller annen iskemisk hendelse innen 6 måneder før første dose.
   • Anamnese med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel
   • Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinkinase (CK)
   • Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon som etter hovedetterforskerens (PI) vurdering kan svekke absorpsjonen av studiemedikamenter)
   • Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer.
7. Kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon.
8. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
9. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).
10. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien
11. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versjon 5.0 Grade≥3)