PED-LIPIGEN（小児FH被験者）におけるLipa遺伝子変異
FHの臨床診断を受けたLIPIGEN被験者におけるLipa遺伝子の有病率と変異率
家族性高コレステロール血症 (FH) は、常染色体優性高コレステロール血症 (ADH) としても知られる単一遺伝子常染色体優性疾患であり、腱黄色腫、黄色腫、角膜弓、早期アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患 (CAD) および心筋梗塞のリスクの増加。
FH は主に、LDL 受容体 (LDLR) 遺伝子、LDL の唯一のアポリポタンパク質をコードする遺伝子、アポリポタンパク質 B (APOB)、または LDLR レベルを調節するプロテアーゼをコードする遺伝子を含む、肝臓の LDL コレステロールの取り込みに影響を与えるタンパク質をコードする遺伝子の変異によって引き起こされます。細胞膜上で、Lysosomal Acid Lipase A (LIPA) 遺伝子は、リソソームに送達されるコレステロールエステルとトリグリセリドの加水分解に関与する Lysosomal acid lipase (LAL) 酵素をコードします。 LAL を完全に不活性化する LIPA の変異は、急速に死亡する幼児期疾患であるウォルマン病の分子的原因であり、LAL の残存酵素活性をもたらす LIPA の変異は、コレステロールエステル蓄積症として知られる、より軽度の表現型を特徴とする障害の原因となります。 (CESD)。 CESD の患者は通常、LDL-C とトリグリセリド (TG) のレベルが上昇し、HDL-C レベルが低下した、肝疾患と混合性高脂血症を特徴とする表現型を示します。
LIPA における機能喪失変異のより広い表現型の提示は、既知の候補遺伝子の変異が検出されない明らかに一遺伝子性 FH の患者で LIPA 変異を考慮できることを示唆している。
このプロジェクトは、既知の候補遺伝子の病原性変異が特定されていない、FHの臨床診断を受け、すでに遺伝的に特徴付けられている被験者のLIPA遺伝子の有病率と変異率を評価することを目的としています。 分析は、約 250 人の FH 小児科被験者で実施され、推定原因変異についても、罹患者および罹患していないメンバーの利用可能な家族での共分離についてテストされます。
調査の概要
詳細な説明
リソソーム酸性リパーゼ (LAL) は、染色体 10q23.3-q23 に位置する LIPA 遺伝子によってコードされます。 10個のエクソンで構成されています。 ＬＩＰＡ ｍＲＮＡ（メッセンジャーＲｉｂｏＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ）（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００２３５）は２７８２ｂｐ長であり、３７５残基の成熟タンパク質をコードする（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０００２２６）。 LIPA 遺伝子の 10 個のエクソンすべての配列決定は、10 回の PCR (ポリメラーゼ連鎖反応) 増幅反応 (10 個のエクソンおよび近位プロモーター用) と、それに続くイントロンを含むように設計された適切なプライマーを使用した 20 回の配列反応 (順方向および逆方向の配列決定) で構成されます。 -エクソン境界。 この分析は、プロジェクトの説明で指定されているように、約 250 人の FH 小児被験者で実行されます。
シーケンス作業は、プロジェクトに関与するユニットの研究室で現在利用可能な 2 つの自動 8 キャピラリー自動 DNA シーケンサー (3500 Genetic Analyzer、Thermo Fisher Scientific、Monza、Italy) を利用して実行されます。
報告されていない配列変異体が同定された場合、これらの変異の存在は、ヌクレオチドの変化がまれな配列変異（推定される機能的影響を伴う）または一般的な多型を表します。 コード領域にまれなバリアントが見つかった場合、2 つの異なるソフトウェア (Polyphen、http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/ および Panther、http://www.pantherdb.org/) を参照して、タンパク質に対する変異の推定上の有害な役割を予測します。 イントロンバリアントの場合、特別に設計されたソフトウェア Automated Splice Site Analysis が適用されます (https://www.splice.uwo.ca/)。
推定因果変異は、影響を受けるメンバーと影響を受けないメンバーの利用可能な家族での共分離についてもテストされます。
酵素活性に対する変異体の効果を試験するために、利用可能な家系に属するこれらの突然変異の保因者および非保因者において阻害剤ラリスタット2を使用して、乾燥血液スポット(DBS)法でLAL活性をアッセイする。
研究の種類
入学 (予想される)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Alberico L Catapano
- メール：alberico.catapano@unimi.it
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Alessia Tincani
- 電話番号：+39026173276
- メール：catapano.centroatero@gmail.com
研究場所
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Modena、イタリア
- 募集
- Laboratorio di biochimica delle lipoproteine - DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
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コンタクト：
- Patrizia M. Tarugi
- メール：patriziamaria.tarugi@unimore.it
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Palermo、イタリア
- 募集
- Centro Di Riferimento Regionale Per La Prevenzione, Diagnosi E Cura Delle Malattie Rare Del Metabolismo
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コンタクト：
- Maurizio Averna
- メール：maurizio.averna@unipa.it
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Roma、イタリア
- 募集
- Centro Per L'Arteriosclerosi Dipartimento Di Medicina Interna E Specialità Mediche
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コンタクト：
- Marcello Arca
- メール：marcello.arca@uniroma1.it
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Mi
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Cinisello Balsamo、Mi、イタリア
- 募集
- CENTRO PER LO STUDIO DELL'ATEROSCLEROSI - Ospedale Bassini
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コンタクト：
- Alberico L Catapano
- メール：alberico.catapano@unimi.it
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- -FHの臨床診断を受け、既知の候補遺伝子に病原性変異が確認されていない小児科の被験者（18歳未満）。
除外基準:
- -既知の候補遺伝子に特定された病原性変異を伴うFHの臨床診断を受けた被験者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：他の
- 時間の展望：回顧
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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FH小児患者
LIPIGEN (Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network) データベースに含まれる、臨床的に診断された 18 歳未満の FH 小児患者 1000 人
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観察研究：介入はありません。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床的に診断された FH 被験者における LIPA 遺伝子の変異を有する患者の有病率
時間枠：研究開始から2年間
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「Dutch Lipid Clinic Network」スコア6以上による、臨床的に診断されたFH被験者のうち、LIPA遺伝子の少なくとも1つの変異を有する患者の割合
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研究開始から2年間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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臨床的に診断された FH 被験者における LIPA 遺伝子の特定の変異の頻度
時間枠：研究開始から2年間
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LIPA 遺伝子の 10 個のエクソンすべての配列決定によって特定された各変異について、臨床的に診断された FH 被験者の中で LIPA 遺伝子の特定の変異を有する患者の数。
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研究開始から2年間
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協力者と研究者
捜査官
- スタディディレクター：Maurizio Averna、Fondazione SISA
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- ABRAMOV A, SCHORR S, WOLMAN M. Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J Dis Child. 1956 Mar;91(3):282-6. doi: 10.1001/archpedi.1956.02060020284010. No abstract available.
- Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013 Jun;58(6):1230-43. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.014. Epub 2013 Feb 26.
- Bertolini S, Pisciotta L, Rabacchi C, Cefalu AB, Noto D, Fasano T, Signori A, Fresa R, Averna M, Calandra S. Spectrum of mutations and phenotypic expression in patients with autosomal dominant hypercholesterolemia identified in Italy. Atherosclerosis. 2013 Apr;227(2):342-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.007. Epub 2013 Jan 19.
- Burke JA, Schubert WK. Deficient activity of hepatic acid lipase in cholesterol ester storage disease. Science. 1972 Apr 21;176(4032):309-10. doi: 10.1126/science.176.4032.309.
- Futema M, Plagnol V, Li K, Whittall RA, Neil HA, Seed M; Simon Broome Consortium, Bertolini S, Calandra S, Descamps OS, Graham CA, Hegele RA, Karpe F, Durst R, Leitersdorf E, Lench N, Nair DR, Soran H, Van Bockxmeer FM; UK10K Consortium, Humphries SE. Whole exome sequencing of familial hypercholesterolaemia patients negative for LDLR/APOB/PCSK9 mutations. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):537-44. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102405. Epub 2014 Jul 1.
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- Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17. doi: 10.1016/j.jacl.2011.03.452. Epub 2011 Apr 3. No abstract available.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Boren J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Epub 2013 Aug 15. Erratum In: Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517.
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- Stitziel NO, Fouchier SW, Sjouke B, Peloso GM, Moscoso AM, Auer PL, Goel A, Gigante B, Barnes TA, Melander O, Orho-Melander M, Duga S, Sivapalaratnam S, Nikpay M, Martinelli N, Girelli D, Jackson RD, Kooperberg C, Lange LA, Ardissino D, McPherson R, Farrall M, Watkins H, Reilly MP, Rader DJ, de Faire U, Schunkert H, Erdmann J, Samani NJ, Charnas L, Altshuler D, Gabriel S, Kastelein JJ, Defesche JC, Nederveen AJ, Kathiresan S, Hovingh GK; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project. Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Dec;33(12):2909-14. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302426. Epub 2013 Sep 26.
- Talmud PJ, Futema M, Humphries SE. The genetic architecture of the familial hyperlipidaemia syndromes: rare mutations and common variants in multiple genes. Curr Opin Lipidol. 2014 Aug;25(4):274-81. doi: 10.1097/MOL.0000000000000090.
- Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993 Jul 15;72(2):171-6. doi: 10.1016/0002-9149(93)90155-6.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- LIPIGEN-002
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- 研究プロトコル
- 統計分析計画 (SAP)
- インフォームド コンセント フォーム (ICF)
- 臨床試験報告書（CSR）
- 分析コード
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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