Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Lipa-genmutation i PED-LIPIGEN (Pædiatriske FH-personer)

28. juli 2022 opdateret af: Fondazione SISA (Societa Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi)

Prævalens og mutationsrate af Lipa-gen hos LIPIGEN-personer med klinisk diagnose af FH

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en monogen autosomal dominant sygdom også kendt som autosomal dominant hyperkolesterolæmi - ADH, der fører til dramatisk øgede niveauer af Low Density Lipoprotein (LDL) og total kolesterol forbundet med sene xanthomas, xanthelasma, cornea arcus, prematur og prematur. en øget risiko for koronararteriesygdom (CAD) og myokardieinfarkt.

FH er hovedsageligt forårsaget af mutationer i gener, der koder for proteiner, der påvirker hepatisk LDL-kolesteroloptagelse, herunder LDL-receptorgenet (LDLR) eller genet, der koder for det eneste apolipoprotein af LDL, apolipoprotein B (APOB), eller genet, der koder for en protease, der regulerer LDLR-niveauer på cellemembranen Lysosomal Acid Lipase A (LIPA)-genet koder for Lysosomal Acid Lipase (LAL) enzym, der er ansvarlig for at hydrolysere kolesterolestere og triglycerider, der leveres til lysosomer. Mutationer i LIPA, der fuldstændig inaktiverer LAL, er den molekylære årsag til Wolmans sygdom, en hurtigt dødelig sygdom i spædbarnsalderen, mens mutationer i LIPA, der resulterer i resterende enzymaktivitet af LAL, er ansvarlige for en lidelse karakteriseret ved en mindre alvorlig fænotype kendt som kolesterolesteroplagringssygdom (CESD). Patienter med CESD viser sædvanligvis en fænotype karakteriseret ved leversygdom og blandet hyperlipidæmi med forhøjede niveauer af LDL-C og triglycerider (TG) og nedsatte HDL-C-niveauer.

En bredere fænotypisk præsentation for tab af funktionsmutationer i LIPA tyder på, at LIPA-mutationer kan overvejes hos patienter med tilsyneladende monogen FH, hos hvem mutationer i de kendte kandidatgener ikke kan påvises.

Projektet har til formål at evaluere prævalensen og mutationshastigheden af ​​LIPA-genet hos forsøgspersoner med en klinisk diagnose af FH og allerede genetisk karakteriseret hos hvem patogene mutationer i de kendte kandidatgener ikke er blevet identificeret. Analysen vil blive udført i omkring 250 FH pædiatriske forsøgspersoner, og formodede kausale mutationer vil også blive testet for co-segregation i tilgængelige familier i berørte og upåvirkede medlemmer.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Lysosomal syrelipase (LAL) er kodet af LIPA-genet placeret på kromosom 10q23.3-q23 og består af 10 exoner. LIPA mRNA (messenger RiboNucleic Acid) (GenBank accessionsnummer NM_000235) er 2782 bp langt og koder for et modent protein på 375 rester (GenBank accessionsnummer NP_000226). Sekvenseringen af ​​alle 10 exoner af LIPA-genet vil bestå af 10 PCR (Polymerase Chain Reaction) amplifikationsreaktioner (for de 10 exoner og den proksimale promotor) efterfulgt af 20 sekvensreaktioner (fremadgående og omvendt sekventering) med passende primere designet til at inkludere intronen -exon grænser. Denne analyse vil blive udført i omkring 250 FH pædiatriske emner som specificeret i projektbeskrivelsen.

Sekvenseringsarbejdet vil blive udført ved at drage fordel af 2 automatiserede 8 kapillærer automatiserede DNA-sekventerer (3500 Genetic Analyzer, Thermo Fisher Scientific, Monza, Italien), som i øjeblikket er tilgængelige i laboratoriet hos de enheder, der er involveret i projektet.

I tilfælde af identifikation af urapporterede sekvensvarianter vil tilstedeværelsen af ​​disse mutationer blive vurderet i en prøve på mindst 100 normolipidæmiske forsøgspersoner i befolkningen for at definere, om nukleotidændringerne er sjældne sekvensvariationer (med en formodet funktionel effekt) eller repræsenterer almindelige polymorfier. I tilfælde af fund af sjældne varianter i de kodende regioner, vil en in silico analyse blive udført ved at bruge to forskellige software (Polyphen, http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/ og Panther, http://www.pantherdb.org/) for at forudsige mutationernes formodede skadelige rolle på proteinet. I tilfælde af introniske varianter vil den specifikt designede software Automated Splice Site Analysis blive anvendt (https://www.splice.uwo.ca/).

Formodede kausale mutationer vil også blive testet for co-segregation i tilgængelige familier i berørte og upåvirkede medlemmer.

For at teste effekten af ​​varianter på enzymaktivitet vil LAL-aktivitet blive analyseret med tørret blodplet (DBS) teknik ved at anvende inhibitorerne Lalistat 2 i bærere og ikke-bærere af disse mutationer, der tilhører tilgængelige slægtninge.

Undersøgelsestype

Observationel

Tilmelding (Forventet)

1000

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Italien
      • Modena, Italien
        • Rekruttering
        • Laboratorio di biochimica delle lipoproteine - DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
        • Kontakt:
      • Palermo, Italien
        • Rekruttering
        • Centro Di Riferimento Regionale Per La Prevenzione, Diagnosi E Cura Delle Malattie Rare Del Metabolismo
        • Kontakt:
      • Roma, Italien
        • Rekruttering
        • Centro Per L'Arteriosclerosi Dipartimento Di Medicina Interna E Specialità Mediche
        • Kontakt:
    • Mi
      • Cinisello Balsamo, Mi, Italien
        • Rekruttering
        • CENTRO PER LO STUDIO DELL'ATEROSCLEROSI - Ospedale Bassini
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 18 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Prøveudtagningsmetode

Ikke-sandsynlighedsprøve

Studiebefolkning

Klinisk diagnosticerede FH pædiatriske patienter (alder <18 år) inkluderet i Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network (LIPIGEN), som allerede er genetisk karakteriseret.

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Pædiatriske forsøgspersoner (<18 år) med en klinisk diagnose af FH og uden identificerede patogene mutationer i de kendte kandidatgener.

Ekskluderingskriterier:

  • Forsøgspersoner med en klinisk diagnose af FH med identificerede patogene mutationer i de kendte kandidatgener.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Observationsmodeller: Andet
  • Tidsperspektiver: Tilbagevirkende kraft

Kohorter og interventioner

Gruppe / kohorte
Intervention / Behandling
FH pædiatriske patienter
1000 klinisk diagnosticerede FH pædiatriske patienter (alder <18 år) inkluderet i databasen LIPIGEN (Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network)
Andet: Observationsstudie
Observationsstudie: Der er ingen intervention.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af patienter med mutationer af LIPA-genet blandt klinisk diagnosticerede FH-personer
Tidsramme: 2 år fra studiestart
Procentdel af patienter med mindst én mutation af LIPA-genet blandt klinisk diagnosticerede FH-personer ifølge en "Dutch Lipid Clinic Network"-score på 6 eller derover
2 år fra studiestart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Hyppighed af specifikke mutationer af LIPA-genet blandt klinisk diagnosticerede FH-personer
Tidsramme: 2 år fra studiestart
Antal patienter med specifikke mutationer af LIPA-genet blandt klinisk diagnosticerede FH-individer for hver mutation identificeret ved sekventering af alle 10 exoner af LIPA-genet.
2 år fra studiestart

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Fondazione SISA (Societa Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi)

Efterforskere

  • Studieleder: Maurizio Averna, Fondazione SISA

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. september 2017

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. juli 2023

Studieafslutning (Forventet)

1. juli 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

21. maj 2019

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

11. juni 2019

Først opslået (Faktiske)

12. juni 2019

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

29. juli 2022

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

28. juli 2022

Sidst verificeret

1. juli 2022

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • LIPIGEN-002

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Efter forebyggende anmodning om et videnskabeligt samarbejde

IPD-delingstidsramme

I tre år fra studiets afslutning

IPD-delingsadgangskriterier

Efter forebyggende anmodning om et videnskabeligt samarbejde

IPD-deling Understøttende informationstype

  • Studieprotokol
  • Statistisk analyseplan (SAP)
  • Formular til informeret samtykke (ICF)
  • Klinisk undersøgelsesrapport (CSR)
  • Analytisk kode

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Lysosomal Acid Lipase-mangel

Kliniske forsøg med Observationsstudie

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Kyrgyzstan

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner