Мутация гена Lipa в PED-LIPIGEN (дети с СГ)
Распространенность и частота мутаций гена Lipa у субъектов LIPIGEN с клиническим диагнозом FH
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) представляет собой моногенное аутосомно-доминантное заболевание, также известное как аутосомно-доминантная гиперхолестеринемия (АДГ), которое приводит к резкому повышению уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина, связанных с ксантомами сухожилий, ксантелазмами, дугой роговицы, преждевременным атеросклерозом и повышенный риск ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда.
СГ в основном вызывается мутациями в генах, кодирующих белки, влияющие на захват холестерина ЛПНП печенью, включая ген рецептора ЛПНП (LDLR) или ген, кодирующий единственный аполипопротеин ЛПНП, аполипопротеин B (APOB), или ген, кодирующий протеазу, регулирующую уровень ЛПНП. на клеточной мембране Ген лизосомальной кислой липазы A (LIPA) кодирует фермент лизосомальной кислой липазы (LAL), ответственный за гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов, которые доставляются в лизосомы. Мутации в LIPA, которые полностью инактивируют LAL, являются молекулярной причиной болезни Вольмана, быстро смертельным заболеванием в младенчестве, в то время как мутации в LIPA, которые приводят к остаточной ферментативной активности LAL, ответственны за расстройство, характеризующееся менее тяжелым фенотипом, известное как болезнь накопления эфиров холестерина. (ЦЭСД). Пациенты с CESD обычно демонстрируют фенотип, характеризующийся заболеванием печени и смешанной гиперлипидемией с повышенными уровнями ХС-ЛПНП и триглицеридов (ТГ) и сниженными уровнями ХС-ЛПВП.
Более широкое фенотипическое представление мутаций потери функции в LIPA предполагает, что мутации LIPA могут быть рассмотрены у пациентов с явно моногенной СГ, у которых мутации в известных генах-кандидатах не обнаруживаются.
Проект направлен на оценку распространенности и частоты мутаций гена LIPA у лиц с клиническим диагнозом СГ и уже генетически охарактеризованных, у которых не выявлены патогенные мутации в известных генах-кандидатах. Анализ будет проведен примерно у 250 педиатрических пациентов с СГ, а предполагаемые причинные мутации будут также проверены на ко-сегрегацию в доступных семьях у больных и здоровых членов.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Лизосомальная кислая липаза (LAL) кодируется геном LIPA, расположенным на хромосоме 10q23.3-q23. и состоит из 10 экзонов. мРНК LIPA (информационная рибонуклеиновая кислота) (инвентарный номер GenBank NM_000235) имеет длину 2782 п.н. и кодирует зрелый белок из 375 остатков (инвентарный номер GenBank NP_000226). Секвенирование всех 10 экзонов гена LIPA будет состоять из 10 реакций амплификации ПЦР (полимеразная цепная реакция) (для 10 экзонов и проксимального промотора), за которыми следуют 20 реакций секвенирования (прямое и обратное секвенирование) с соответствующими праймерами, разработанными для включения интрона. -экзонные границы. Этот анализ будет проводиться примерно у 250 педиатрических субъектов СГ, как указано в описании проекта.
Работа по секвенированию будет выполняться с использованием 2 автоматизированных 8-капиллярных автоматических секвенаторов ДНК (3500 Genetic Analyzer, Thermo Fisher Scientific, Монца, Италия), которые в настоящее время имеются в лаборатории подразделений, участвующих в проекте.
В случае выявления незарегистрированных вариантов последовательности, наличие этих мутаций будет оцениваться в выборке из не менее 100 нормолипидемических субъектов популяции, чтобы определить, являются ли изменения нуклеотидов редкими вариантами последовательности (с предполагаемым функциональным эффектом) или представляют распространенные полиморфизмы. В случае обнаружения редких вариантов в кодирующих регионах будет проведен анализ in silico с использованием двух разных программ (Polyphen, http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/ и Panther, http://www.pantherdb.org/), чтобы предсказать предполагаемую повреждающую роль мутаций в белке. В случае интронных вариантов будет применяться специально разработанное программное обеспечение Automated Splice Site Analysis (https://www.splice.uwo.ca/).
Предполагаемые причинные мутации также будут проверены на ко-сегрегацию в доступных семьях среди больных и здоровых членов.
Чтобы проверить влияние вариантов на ферментативную активность, LAL-активность будет проанализирована методом сухой капли крови (DBS) с использованием ингибиторов Lalistat 2 у носителей и не носителей этих мутаций, принадлежащих к доступным родственникам.
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Alberico L Catapano
- Электронная почта: alberico.catapano@unimi.it
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Alessia Tincani
- Номер телефона: +39026173276
- Электронная почта: catapano.centroatero@gmail.com
Места учебы
-
-
-
Modena, Италия
- Рекрутинг
- Laboratorio di biochimica delle lipoproteine - DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
-
Контакт:
- Patrizia M. Tarugi
- Электронная почта: patriziamaria.tarugi@unimore.it
-
Palermo, Италия
- Рекрутинг
- Centro Di Riferimento Regionale Per La Prevenzione, Diagnosi E Cura Delle Malattie Rare Del Metabolismo
-
Контакт:
- Maurizio Averna
- Электронная почта: maurizio.averna@unipa.it
-
Roma, Италия
- Рекрутинг
- Centro Per L'Arteriosclerosi Dipartimento Di Medicina Interna E Specialità Mediche
-
Контакт:
- Marcello Arca
- Электронная почта: marcello.arca@uniroma1.it
-
-
Mi
-
Cinisello Balsamo, Mi, Италия
- Рекрутинг
- CENTRO PER LO STUDIO DELL'ATEROSCLEROSI - Ospedale Bassini
-
Контакт:
- Alberico L Catapano
- Электронная почта: alberico.catapano@unimi.it
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Дети (младше 18 лет) с клиническим диагнозом СГ и без выявленных патогенных мутаций в известных генах-кандидатах.
Критерий исключения:
- Субъекты с клиническим диагнозом СГ с выявленными патогенными мутациями в известных генах-кандидатах.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Наблюдательные модели: Другой
- Временные перспективы: Ретроспектива
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Педиатрические пациенты СГ
1000 педиатрических пациентов с клинически диагностированной СГ (возраст <18 лет), включенных в базу данных LIPIGEN (Итальянская генетическая сеть по липидным транспортным нарушениям).
|
Обсервационное исследование: вмешательства нет.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Распространенность пациентов с мутациями гена LIPA среди лиц с клинически диагностированной СГ
Временное ограничение: 2 года с начала обучения
|
Процент пациентов с хотя бы одной мутацией гена LIPA среди субъектов с клинически диагностированной СГ согласно шкале «Dutch Lipid Clinic Network» 6 или выше
|
2 года с начала обучения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота специфических мутаций гена LIPA среди лиц с клинически диагностированной СГ
Временное ограничение: 2 года с начала обучения
|
Количество пациентов с определенными мутациями гена LIPA среди субъектов с клинически диагностированной СГ для каждой мутации, идентифицированной путем секвенирования всех 10 экзонов гена LIPA.
|
2 года с начала обучения
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Maurizio Averna, Fondazione SISA
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- ABRAMOV A, SCHORR S, WOLMAN M. Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J Dis Child. 1956 Mar;91(3):282-6. doi: 10.1001/archpedi.1956.02060020284010. No abstract available.
- Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013 Jun;58(6):1230-43. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.014. Epub 2013 Feb 26.
- Bertolini S, Pisciotta L, Rabacchi C, Cefalu AB, Noto D, Fasano T, Signori A, Fresa R, Averna M, Calandra S. Spectrum of mutations and phenotypic expression in patients with autosomal dominant hypercholesterolemia identified in Italy. Atherosclerosis. 2013 Apr;227(2):342-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.007. Epub 2013 Jan 19.
- Burke JA, Schubert WK. Deficient activity of hepatic acid lipase in cholesterol ester storage disease. Science. 1972 Apr 21;176(4032):309-10. doi: 10.1126/science.176.4032.309.
- Futema M, Plagnol V, Li K, Whittall RA, Neil HA, Seed M; Simon Broome Consortium, Bertolini S, Calandra S, Descamps OS, Graham CA, Hegele RA, Karpe F, Durst R, Leitersdorf E, Lench N, Nair DR, Soran H, Van Bockxmeer FM; UK10K Consortium, Humphries SE. Whole exome sequencing of familial hypercholesterolaemia patients negative for LDLR/APOB/PCSK9 mutations. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):537-44. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102405. Epub 2014 Jul 1.
- Hamilton J, Jones I, Srivastava R, Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012 Aug 16;413(15-16):1207-10. doi: 10.1016/j.cca.2012.03.019. Epub 2012 Mar 29.
- Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17. doi: 10.1016/j.jacl.2011.03.452. Epub 2011 Apr 3. No abstract available.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Boren J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Epub 2013 Aug 15. Erratum In: Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517.
- Patrick AD, Lake BD. Deficiency of an acid lipase in Wolman's disease. Nature. 1969 Jun 14;222(5198):1067-8. doi: 10.1038/2221067a0. No abstract available.
- Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991 Oct 12;303(6807):893-6. doi: 10.1136/bmj.303.6807.893.
- Stitziel NO, Fouchier SW, Sjouke B, Peloso GM, Moscoso AM, Auer PL, Goel A, Gigante B, Barnes TA, Melander O, Orho-Melander M, Duga S, Sivapalaratnam S, Nikpay M, Martinelli N, Girelli D, Jackson RD, Kooperberg C, Lange LA, Ardissino D, McPherson R, Farrall M, Watkins H, Reilly MP, Rader DJ, de Faire U, Schunkert H, Erdmann J, Samani NJ, Charnas L, Altshuler D, Gabriel S, Kastelein JJ, Defesche JC, Nederveen AJ, Kathiresan S, Hovingh GK; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project. Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Dec;33(12):2909-14. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302426. Epub 2013 Sep 26.
- Talmud PJ, Futema M, Humphries SE. The genetic architecture of the familial hyperlipidaemia syndromes: rare mutations and common variants in multiple genes. Curr Opin Lipidol. 2014 Aug;25(4):274-81. doi: 10.1097/MOL.0000000000000090.
- Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993 Jul 15;72(2):171-6. doi: 10.1016/0002-9149(93)90155-6.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Ожидаемый)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- LIPIGEN-002
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- Протокол исследования
- План статистического анализа (SAP)
- Форма информированного согласия (ICF)
- Отчет о клиническом исследовании (CSR)
- Аналитический код
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Наблюдательное исследование
-
Radicle ScienceЗавершенныйСтресс | БеспокойствоСоединенные Штаты
-
Radicle ScienceАктивный, не рекрутирующийКогнитивные функцииСоединенные Штаты
-
University of MichiganЗавершенный
-
University of MichiganЗавершенныйТелемедицинаСоединенные Штаты
-
Radicle ScienceАктивный, не рекрутирующийСтресс | БеспокойствоСоединенные Штаты
-
Radicle ScienceЗавершенныйДепрессия | Боль | Спать | БеспокойствоСоединенные Штаты
-
Radicle ScienceАктивный, не рекрутирующий
-
Lenstec IncorporatedЗавершенный
-
Digisight Technologies, Inc.НеизвестныйДиабетическая ретинопатия | Возрастная дегенерация желтого пятна | МетаморфопсииСоединенные Штаты
-
Radicle ScienceАктивный, не рекрутирующийРасстройство сна | Спать | Нарушение снаСоединенные Штаты