Mutazione del gene Lipa in PED-LIPIGEN (soggetti pediatrici FH)

L'ipercolesterolemia familiare (FH) è una malattia autosomica dominante monogenica nota anche come ipercolesterolemia autosomica dominante (ADH) che porta a livelli notevolmente aumentati di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e colesterolo totale associati a xantomi tendinei, xantelasma, arco corneale, aterosclerosi prematura e a un aumentato rischio di malattia coronarica (CAD) e infarto del miocardio.

L'FH è principalmente causata da mutazioni nei geni che codificano per le proteine ​​che influenzano l'assorbimento epatico del colesterolo LDL compreso il gene del recettore per le LDL (LDLR) o il gene che codifica per l'unica apolipoproteina delle LDL, l'apolipoproteina B (APOB) o il gene che codifica per una proteasi che regola i livelli di LDLR Sulla membrana cellulare il gene Lysosomal Acid Lipase A (LIPA) codifica per l'enzima Lysosomal Acid Lipase (LAL) responsabile dell'idrolisi degli esteri del colesterolo e dei trigliceridi che vengono consegnati ai lisosomi. Le mutazioni in LIPA che inattivano completamente il LAL sono la causa molecolare della malattia di Wolman, una malattia dell'infanzia rapidamente letale, mentre le mutazioni in LIPA che determinano un'attività enzimatica residua del LAL sono responsabili di un disturbo caratterizzato da un fenotipo meno grave noto come malattia da accumulo di esteri del colesterolo (CESD). I pazienti con CESD di solito mostrano un fenotipo caratterizzato da malattia epatica e iperlipidemia mista con livelli elevati di LDL-C e trigliceridi (TG) e livelli ridotti di HDL-C.

Una presentazione fenotipica più ampia per le mutazioni con perdita di funzione in LIPA suggerisce che le mutazioni LIPA possono essere prese in considerazione in pazienti con FH apparentemente monogenica in cui le mutazioni nei geni candidati noti non sono rilevabili.

Il progetto ha lo scopo di valutare la prevalenza e il tasso di mutazione del gene LIPA in soggetti con diagnosi clinica di FH e già caratterizzati geneticamente nei quali non sono state identificate mutazioni patogene nei geni candidati noti. L'analisi sarà eseguita su circa 250 soggetti pediatrici FH e le mutazioni causali putative saranno anche testate per la co-segregazione nelle famiglie disponibili nei membri affetti e non affetti.