Lipa-genmutasjon i PED-LIPIGEN (pediatriske FH-personer)
Prevalens og mutasjonsrate av Lipa-genet hos LIPIGEN-individer med klinisk diagnose av FH
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en monogen autosomal dominant sykdom også kjent som autosomal dominant hyperkolesterolemi - ADH) som fører til dramatisk økte nivåer av lavdensitetslipoprotein (LDL) og totalkolesterol assosiert med senexantomer, xanthelasma, hornhinnearcus, prematur og prematur. økt risiko for koronarsykdom (CAD) og hjerteinfarkt.
FH er hovedsakelig forårsaket av mutasjoner i gener som koder for proteiner som påvirker LDL-kolesterolopptak i leveren, inkludert LDL-reseptorgenet (LDLR) eller genet som koder for det eneste apolipoproteinet til LDL, apolipoprotein B (APOB), eller genet som koder for en protease som regulerer LDLR-nivåer på cellemembranen Lysosomal Acid Lipase A (LIPA)-genet koder for Lysosomal Acid Lipase (LAL) enzym som er ansvarlig for å hydrolysere kolesterolestere og triglyserider som leveres til lysosomer. Mutasjoner i LIPA som fullstendig inaktiverer LAL er den molekylære årsaken til Wolman sykdom, en raskt dødelig spedbarnssykdom, mens mutasjoner i LIPA som resulterer i gjenværende enzymatisk aktivitet av LAL er ansvarlige for en lidelse karakterisert av en mindre alvorlig fenotype kjent som kolesterolesterlagringssykdom (CESD). Pasienter med CESD viser vanligvis en fenotype preget av leversykdom og blandet hyperlipidemi med forhøyede nivåer av LDL-C og triglyserider (TG) og reduserte HDL-C-nivåer.
En bredere fenotypisk presentasjon for tap av funksjonsmutasjoner i LIPA antyder at LIPA-mutasjoner kan vurderes hos pasienter med tilsynelatende monogen FH hvor mutasjoner i de kjente kandidatgenene ikke kan påvises.
Prosjektet har som mål å evaluere prevalensen og mutasjonsraten av LIPA-genet hos personer med en klinisk diagnose av FH og allerede genetisk karakterisert hos hvem patogene mutasjoner i de kjente kandidatgenene ikke er identifisert. Analysen vil bli utført i ca. 250 FH pediatriske emner, og antatte årsaksmutasjoner vil også bli testet for co-segregering i tilgjengelige familier i berørte og upåvirkede medlemmer.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Lysosomal syrelipase (LAL) er kodet av LIPA-genet lokalisert på kromosom 10q23.3-q23 og består av 10 eksoner. LIPA mRNA (messenger RiboNucleic Acid) (GenBank tilgangsnummer NM_000235) er 2782 bp langt og koder for et modent protein på 375 rester (GenBank tilgangsnummer NP_000226). Sekvenseringen av alle 10 eksoner av LIPA-genet vil bestå av 10 PCR (Polymerase Chain Reaction) amplifikasjonsreaksjoner (for de 10 eksonene og den proksimale promoteren) etterfulgt av 20 sekvensreaksjoner (fremover og revers sekvensering) med passende primere designet for å inkludere intronet. -ekson-grenser. Denne analysen vil bli utført i ca. 250 FH pediatriske emner som spesifisert i prosjektbeskrivelsen.
Sekvenseringsarbeidet vil bli utført ved å utnytte 2 automatiserte 8 kapillærer automatiserte DNA-sekvenser (3500 Genetic Analyzer, Thermo Fisher Scientific, Monza, Italia) som for tiden er tilgjengelig i laboratoriet til enhetene som er involvert i prosjektet.
Ved identifisering av urapporterte sekvensvarianter vil tilstedeværelsen av disse mutasjonene bli vurdert i en prøve på minst 100 normolipidemiske individer av befolkningen, for å definere om nukleotidendringene er sjeldne sekvensvariasjoner (med antatt funksjonell effekt) eller representerer vanlige polymorfismer. Ved funn av sjeldne varianter i de kodende regionene, vil en in silico-analyse bli utført ved å bruke to forskjellige programvarer (Polyphen, http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/ og Panther, http://www.pantherdb.org/) for å forutsi den antatte skadelige rollen til mutasjonene på proteinet. Ved introniske varianter vil den spesifikt utformede programvaren Automated Splice Site Analysis brukes (https://www.splice.uwo.ca/).
Formodede årsaksmutasjoner vil også bli testet for co-segregering i tilgjengelige familier i berørte og upåvirkede medlemmer.
For å teste effekten av varianter på enzymaktivitet vil LAL-aktivitet bli analysert med tørket blodflekk (DBS) teknikk ved bruk av hemmere Lalistat 2 i bærere og ikke-bærere av disse mutasjonene som tilhører tilgjengelige slektninger.
Studietype
Registrering (Forventet)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Alberico L Catapano
- E-post: alberico.catapano@unimi.it
Studer Kontakt Backup
- Navn: Alessia Tincani
- Telefonnummer: +39026173276
- E-post: catapano.centroatero@gmail.com
Studiesteder
-
-
-
Modena, Italia
- Rekruttering
- Laboratorio di biochimica delle lipoproteine - DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
-
Ta kontakt med:
- Patrizia M. Tarugi
- E-post: patriziamaria.tarugi@unimore.it
-
Palermo, Italia
- Rekruttering
- Centro Di Riferimento Regionale Per La Prevenzione, Diagnosi E Cura Delle Malattie Rare Del Metabolismo
-
Ta kontakt med:
- Maurizio Averna
- E-post: maurizio.averna@unipa.it
-
Roma, Italia
- Rekruttering
- Centro Per L'Arteriosclerosi Dipartimento Di Medicina Interna E Specialità Mediche
-
Ta kontakt med:
- Marcello Arca
- E-post: marcello.arca@uniroma1.it
-
-
Mi
-
Cinisello Balsamo, Mi, Italia
- Rekruttering
- CENTRO PER LO STUDIO DELL'ATEROSCLEROSI - Ospedale Bassini
-
Ta kontakt med:
- Alberico L Catapano
- E-post: alberico.catapano@unimi.it
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pediatriske personer (<18 år) med en klinisk diagnose av FH og uten identifiserte patogene mutasjoner i de kjente kandidatgenene.
Ekskluderingskriterier:
- Personer med en klinisk diagnose av FH med identifiserte patogene mutasjoner i de kjente kandidatgenene.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Observasjonsmodeller: Annen
- Tidsperspektiver: Retrospektiv
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
FH pediatriske pasienter
1000 klinisk diagnostiserte FH pediatriske pasienter (alder <18 år) inkludert i LIPIGEN (Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network) databasen
|
Observasjonsstudie: Det er ingen intervensjon.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Prevalens av pasienter med mutasjoner av LIPA-genet blant klinisk diagnostiserte FH-personer
Tidsramme: 2 år fra studiestart
|
Andel av pasienter med minst én mutasjon av LIPA-genet blant klinisk diagnostiserte FH-personer i henhold til en "Dutch Lipid Clinic Network"-score på 6 eller høyere
|
2 år fra studiestart
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Frekvens av spesifikke mutasjoner av LIPA-genet blant klinisk diagnostiserte FH-personer
Tidsramme: 2 år fra studiestart
|
Antall pasienter som bærer spesifikke mutasjoner av LIPA-genet blant klinisk diagnostiserte FH-individer for hver mutasjon identifisert ved sekvensering av alle 10 eksoner av LIPA-genet.
|
2 år fra studiestart
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Studieleder: Maurizio Averna, Fondazione SISA
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- ABRAMOV A, SCHORR S, WOLMAN M. Generalized xanthomatosis with calcified adrenals. AMA J Dis Child. 1956 Mar;91(3):282-6. doi: 10.1001/archpedi.1956.02060020284010. No abstract available.
- Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. J Hepatol. 2013 Jun;58(6):1230-43. doi: 10.1016/j.jhep.2013.02.014. Epub 2013 Feb 26.
- Bertolini S, Pisciotta L, Rabacchi C, Cefalu AB, Noto D, Fasano T, Signori A, Fresa R, Averna M, Calandra S. Spectrum of mutations and phenotypic expression in patients with autosomal dominant hypercholesterolemia identified in Italy. Atherosclerosis. 2013 Apr;227(2):342-8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.007. Epub 2013 Jan 19.
- Burke JA, Schubert WK. Deficient activity of hepatic acid lipase in cholesterol ester storage disease. Science. 1972 Apr 21;176(4032):309-10. doi: 10.1126/science.176.4032.309.
- Futema M, Plagnol V, Li K, Whittall RA, Neil HA, Seed M; Simon Broome Consortium, Bertolini S, Calandra S, Descamps OS, Graham CA, Hegele RA, Karpe F, Durst R, Leitersdorf E, Lench N, Nair DR, Soran H, Van Bockxmeer FM; UK10K Consortium, Humphries SE. Whole exome sequencing of familial hypercholesterolaemia patients negative for LDLR/APOB/PCSK9 mutations. J Med Genet. 2014 Aug;51(8):537-44. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102405. Epub 2014 Jul 1.
- Hamilton J, Jones I, Srivastava R, Galloway P. A new method for the measurement of lysosomal acid lipase in dried blood spots using the inhibitor Lalistat 2. Clin Chim Acta. 2012 Aug 16;413(15-16):1207-10. doi: 10.1016/j.cca.2012.03.019. Epub 2012 Mar 29.
- Hopkins PN, Toth PP, Ballantyne CM, Rader DJ; National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Familial hypercholesterolemias: prevalence, genetics, diagnosis and screening recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011 Jun;5(3 Suppl):S9-17. doi: 10.1016/j.jacl.2011.03.452. Epub 2011 Apr 3. No abstract available.
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS, Wiklund O, Hegele RA, Raal FJ, Defesche JC, Wiegman A, Santos RD, Watts GF, Parhofer KG, Hovingh GK, Kovanen PT, Boileau C, Averna M, Boren J, Bruckert E, Catapano AL, Kuivenhoven JA, Pajukanta P, Ray K, Stalenhoef AF, Stroes E, Taskinen MR, Tybjaerg-Hansen A; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013 Dec;34(45):3478-90a. doi: 10.1093/eurheartj/eht273. Epub 2013 Aug 15. Erratum In: Eur Heart J. 2020 Dec 14;41(47):4517.
- Patrick AD, Lake BD. Deficiency of an acid lipase in Wolman's disease. Nature. 1969 Jun 14;222(5198):1067-8. doi: 10.1038/2221067a0. No abstract available.
- Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991 Oct 12;303(6807):893-6. doi: 10.1136/bmj.303.6807.893.
- Stitziel NO, Fouchier SW, Sjouke B, Peloso GM, Moscoso AM, Auer PL, Goel A, Gigante B, Barnes TA, Melander O, Orho-Melander M, Duga S, Sivapalaratnam S, Nikpay M, Martinelli N, Girelli D, Jackson RD, Kooperberg C, Lange LA, Ardissino D, McPherson R, Farrall M, Watkins H, Reilly MP, Rader DJ, de Faire U, Schunkert H, Erdmann J, Samani NJ, Charnas L, Altshuler D, Gabriel S, Kastelein JJ, Defesche JC, Nederveen AJ, Kathiresan S, Hovingh GK; National Heart, Lung, and Blood Institute GO Exome Sequencing Project. Exome sequencing and directed clinical phenotyping diagnose cholesterol ester storage disease presenting as autosomal recessive hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Dec;33(12):2909-14. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302426. Epub 2013 Sep 26.
- Talmud PJ, Futema M, Humphries SE. The genetic architecture of the familial hyperlipidaemia syndromes: rare mutations and common variants in multiple genes. Curr Opin Lipidol. 2014 Aug;25(4):274-81. doi: 10.1097/MOL.0000000000000090.
- Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, Hegele RA, Leppert MF, Ludwig EH, Hopkins PN. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993 Jul 15;72(2):171-6. doi: 10.1016/0002-9149(93)90155-6.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- LIPIGEN-002
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- Studieprotokoll
- Statistisk analyseplan (SAP)
- Informert samtykkeskjema (ICF)
- Klinisk studierapport (CSR)
- Analytisk kode
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .