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PED-LIPIGEN의 Lipa 유전자 돌연변이(소아 FH 피험자)

2022년 7월 28일 업데이트: Fondazione SISA (Societa Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi)

FH 임상 진단을 받은 LIPIGEN 피험자에서 Lipa 유전자의 유병률 및 돌연변이율

가족성 고콜레스테롤혈증(FH)은 상염색체 우성 고콜레스테롤혈증(ADH)으로도 알려진 단일 유전자 상염색체 우성 질환으로 저밀도 지단백(LDL) 및 건 황색종, 황색종, 각막 궁궁, 조기 죽상동맥경화증과 관련된 총 콜레스테롤 수치를 극적으로 증가시킵니다. 관상 동맥 질환(CAD) 및 심근 경색의 위험 증가.

FH는 주로 LDL 수용체(LDLR) 유전자 또는 LDL의 유일한 아포지단백인 APOB(apolipoprotein B)를 코딩하는 유전자 또는 LDLR 수준을 조절하는 프로테아제를 코딩하는 유전자를 포함하여 간의 LDL 콜레스테롤 흡수에 영향을 미치는 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다. 세포막에 있는 LIPA(Lysosomal Acid Lipase A) 유전자는 리소좀으로 전달되는 콜레스테롤 에스테르 및 트리글리세리드를 가수분해하는 리소좀 산성 리파제(LAL) 효소를 암호화합니다. LAL을 완전히 불활성화시키는 LIPA의 돌연변이는 유아기의 급격하게 치명적인 질병인 Wolman 질병의 분자적 원인이며, LAL의 잔류 효소 활성을 초래하는 LIPA의 돌연변이는 콜레스테롤 에스테르 축적병으로 알려진 덜 심각한 표현형을 특징으로 하는 장애의 원인이 됩니다. (CESD). CESD 환자는 일반적으로 LDL-C 및 트리글리세리드(TG) 수치가 상승하고 HDL-C 수치가 감소하는 간 질환 및 혼합형 고지혈증을 특징으로 하는 표현형을 보입니다.

LIPA의 기능 상실 돌연변이에 대한 보다 광범위한 표현형 표현은 LIPA 돌연변이가 알려진 후보 유전자의 돌연변이가 검출되지 않는 단일유전자 FH 환자에서 고려될 수 있음을 시사합니다.

이 프로젝트는 알려진 후보 유전자의 병원성 돌연변이가 확인되지 않은 FH의 임상적 진단을 받고 유전적으로 이미 특성화된 피험자에서 LIPA 유전자의 유병률 및 돌연변이율을 평가하는 것을 목표로 합니다. 분석은 약 250명의 FH 소아 피험자에서 수행될 것이며 추정되는 원인 돌연변이는 영향을 받은 구성원과 영향을 받지 않은 구성원의 이용 가능한 가족에서 공동 분리에 대해 테스트될 것입니다.

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

Lysosomal acid lipase(LAL)는 염색체 10q23.3-q23에 위치한 LIPA 유전자에 의해 인코딩됩니다. 10개의 엑손으로 구성되어 있습니다. LIPA mRNA(메신저 RiboNucleic Acid)(GenBank 접근 번호 NM_000235)는 길이가 2782bp이고 375개 잔기(GenBank 접근 번호 NP_000226)의 성숙한 단백질을 암호화합니다. LIPA 유전자의 모든 10개 엑손의 시퀀싱은 10개의 PCR(중합 효소 연쇄 반응) 증폭 반응(10개의 엑손 및 근위 프로모터용)과 이어 인트론을 포함하도록 설계된 적절한 프라이머를 사용한 20개의 시퀀스 반응(정방향 및 역방향 시퀀싱)으로 구성됩니다. -엑손 경계. 이 분석은 프로젝트 설명에 명시된 대로 약 250명의 FH 소아 과목에서 수행됩니다.

시퀀싱 작업은 현재 프로젝트에 관련된 유닛의 실험실에서 사용할 수 있는 2개의 자동화된 8개의 모세관 자동 DNA 시퀀서(3500 Genetic Analyzer, Thermo Fisher Scientific, Monza, Italy)를 활용하여 수행됩니다.

보고되지 않은 서열 변이가 식별되는 경우, 이러한 돌연변이의 존재는 뉴클레오티드 변화가 희귀한 서열 변이인지(기능적 효과가 있는 것으로 추정됨) 또는 일반적인 다형성을 나타냅니다. 코딩 영역에서 희귀 변이가 발견된 경우 두 가지 소프트웨어(Polyphen, http://genetics.bwh.harvard.edu/pph/)를 사용하여 in silico 분석을 수행합니다. 및 Panther, http://www.pantherdb.org/) 단백질에 대한 돌연변이의 추정되는 손상 역할을 예측합니다. 인트론 변형의 경우 특별히 설계된 소프트웨어인 Automated Splice Site Analysis가 적용됩니다(https://www.splice.uwo.ca/).

추정되는 원인 돌연변이는 또한 영향을 받는 구성원과 영향을 받지 않는 구성원의 사용 가능한 가족에서 공동 분리에 대해 테스트됩니다.

효소 활성에 대한 변이체의 효과를 테스트하기 위해 LAL-활성은 이용가능한 종류에 속하는 이들 돌연변이의 보인자 및 비보인자에서 억제제 Lalistat 2를 사용하여 건조 혈반(DBS) 기술로 검정할 것이다.

연구 유형

관찰

등록 (예상)

1000

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 이탈리아
      • Modena, 이탈리아
        • 모병
        • Laboratorio di biochimica delle lipoproteine - DIPARTIMENTO DI SCIENZE BIOMEDICHE
        • 연락하다:
      • Palermo, 이탈리아
        • 모병
        • Centro Di Riferimento Regionale Per La Prevenzione, Diagnosi E Cura Delle Malattie Rare Del Metabolismo
        • 연락하다:
      • Roma, 이탈리아
        • 모병
        • Centro Per L'Arteriosclerosi Dipartimento Di Medicina Interna E Specialità Mediche
        • 연락하다:
    • Mi
      • Cinisello Balsamo, Mi, 이탈리아
        • 모병
        • CENTRO PER LO STUDIO DELL'ATEROSCLEROSI - Ospedale Bassini
        • 연락하다:

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이하 (어린이, 성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

샘플링 방법

비확률 샘플

연구 인구

Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network(LIPIGEN) 데이터베이스에 포함된 임상적으로 진단된 FH 소아 환자(연령 <18세)는 이미 유전적으로 특성화되었습니다.

설명

포함 기준:

  • FH의 임상적 진단이 있고 알려진 후보 유전자에서 확인된 병원성 돌연변이가 없는 소아 피험자(<18세).

제외 기준:

  • 알려진 후보 유전자에서 병원성 돌연변이가 확인된 FH의 임상 진단을 받은 피험자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 관찰 모델: 다른
  • 시간 관점: 회고전

코호트 및 개입

그룹/코호트
개입 / 치료
FH 소아 환자
LIPIGEN(Lipid TransPort Disorders italian Genetic Network) 데이터베이스에 포함된 1000명의 임상 진단된 FH 소아과 환자(연령 <18세)
다른: 관찰 연구
관찰 연구: 개입이 없습니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
임상적으로 진단된 FH 피험자 중 LIPA 유전자 돌연변이가 있는 환자의 유병률
기간: 연구 시작일로부터 2년
"Dutch Lipid Clinic Network" 점수 6 이상에 따라 임상적으로 진단된 FH 피험자 중 적어도 하나의 LIPA 유전자 돌연변이가 있는 환자의 백분율
연구 시작일로부터 2년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
임상적으로 진단된 FH 피험자 중 LIPA 유전자의 특정 돌연변이 빈도
기간: 연구 시작일로부터 2년
LIPA 유전자의 모든 10개 엑손의 시퀀싱에 의해 식별된 각 돌연변이에 대해 임상적으로 진단된 FH 피험자 중 LIPA 유전자의 특정 돌연변이를 보유하는 환자의 수.
연구 시작일로부터 2년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Fondazione SISA (Societa Italiana per lo Studio della Arteriosclerosi)

수사관

  • 연구 책임자: Maurizio Averna, Fondazione SISA

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2017년 9월 1일

기본 완료 (예상)

2023년 7월 1일

연구 완료 (예상)

2023년 7월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2019년 5월 21일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2019년 6월 11일

처음 게시됨 (실제)

2019년 6월 12일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 7월 29일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 7월 28일

마지막으로 확인됨

2022년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • LIPIGEN-002

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

과학적 협력을 위한 예방적 요청 시

IPD 공유 기간

연구 종료 후 3년 동안

IPD 공유 액세스 기준

과학적 협력을 위한 예방적 요청 시

IPD 공유 지원 정보 유형

  • 연구 프로토콜
  • 통계 분석 계획(SAP)
  • 정보에 입각한 동의서(ICF)
  • 임상 연구 보고서(CSR)
  • 분석 코드

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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