Lipa-Genmutation in PED-LIPIGEN (Pädiatrische FH-Fächer)

Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine monogene autosomal dominante Erkrankung, die auch als autosomal dominante Hypercholesterinämie (ADH) bekannt ist und zu dramatisch erhöhten Spiegeln von Low Density Lipoprotein (LDL) und Gesamtcholesterin führt, die mit Sehnenxanthomen, Xanthelasma, Hornhautbogen, vorzeitiger Arteriosklerose und zu ein erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit (KHK) und Myokardinfarkt.

FH wird hauptsächlich durch Mutationen in Genen verursacht, die für Proteine ​​kodieren, die die hepatische LDL-Cholesterinaufnahme beeinflussen, einschließlich des LDL-Rezeptorgens (LDLR) oder des Gens, das das einzige Apolipoprotein von LDL kodiert, das Apolipoprotein B (APOB), oder das Gen, das für eine Protease kodiert, die die LDLR-Spiegel reguliert auf der Zellmembran kodieren die Gene der lysosomalen sauren Lipase A (LIPA) für das Enzym der lysosomalen sauren Lipase (LAL), das für die Hydrolyse von Cholesterinestern und Triglyceriden verantwortlich ist, die an Lysosomen abgegeben werden. Mutationen in LIPA, die LAL vollständig inaktivieren, sind die molekulare Ursache der Wolman-Krankheit, einer schnell tödlichen Erkrankung des Säuglingsalters, während Mutationen in LIPA, die zu einer enzymatischen Restaktivität von LAL führen, für eine Störung verantwortlich sind, die durch einen weniger schweren Phänotyp gekennzeichnet ist, der als Cholesterinesterspeicherkrankheit bekannt ist (CESD). Patienten mit CESD zeigen normalerweise einen Phänotyp, der durch Lebererkrankungen und gemischte Hyperlipidämie mit erhöhten LDL-C- und Triglycerid- (TG) und erniedrigten HDL-C-Spiegeln gekennzeichnet ist.

Eine breitere phänotypische Präsentation für Mutationen mit Funktionsverlust bei LIPA legt nahe, dass LIPA-Mutationen bei Patienten mit offensichtlich monogener FH in Betracht gezogen werden können, bei denen Mutationen in den bekannten Kandidatengenen nicht nachweisbar sind.

Das Projekt zielt darauf ab, die Prävalenz und die Mutationsrate des LIPA-Gens bei Personen mit einer klinischen Diagnose von FH und bereits genetisch charakterisierten Personen zu bewerten, bei denen keine pathogenen Mutationen in den bekannten Kandidatengenen identifiziert wurden. Die Analyse wird an etwa 250 pädiatrischen FH-Probanden durchgeführt und mutmaßliche kausale Mutationen werden auch auf Co-Segregation in verfügbaren Familien bei betroffenen und nicht betroffenen Mitgliedern getestet.