進行性軟部肉腫患者におけるオララツマブとトラベクテジンの併用 軟部肉腫患者 (OLATRASTS)
進行軟部肉腫患者におけるオララツマブとトラベクテジンの第 I 相臨床試験
第 I 相、進行性軟部肉腫患者を対象とした olalatumab とトラベクテジンの多施設共同臨床試験。
Olaratumab とトラベクテジンは相乗効果があり、進行性 STS において管理可能な毒性プロファイルを備えている可能性があります。
この研究は、第I相、非無作為化、片腕、多施設共同、非盲検試験です。
用量漸増規則には、患者を 3 人から 6 人の患者のブロックに含める。 治療は、オーラツマブとトラベクテジンの無制限サイクルの組み合わせです。
フェーズ I の主要な臨床試験エンドポイント:
- 進行性軟部肉腫におけるトラベクテジンと組み合わせた olaratumab の最大耐用量 (MTD) または推奨用量を決定する
二次臨床試験のエンドポイント:
- 客観的応答率 (ORR): ORR は、RECIST 1.1 に従って、最良の全体的な応答 (BOR) を持つ被験者の数として定義されます。
- 無増悪生存期間（PFS）：治療開始から進行または死亡までの時間。
- 全生存期間 (OS): 治療開始から死亡までの時間。 Choi基準に従って、腫瘍反応によって測定された有効性。 評価基準は、ベースラインでの標的病変の特定と、腫瘍の進行までの追跡に基づいています。
- トランスレーショナルバイオマーカーとの臨床転帰の相関。
- EORTC の QLQ-C30 アンケートに従って測定された生活の質 (QoL)
調査の概要
詳細な説明
フェーズ I 設計
この試験に含まれる評価可能な患者数は 25 人です。 ただし、評価不能な3例の可能性を考慮して、28人の患者が登録されます。
用量漸増規則は次のように進行する：用量レベル当たり３～６人の患者のコホートで漸増する。 3 人の患者が所定の用量レベルで治療されます。 少なくとも 2 人の患者が用量制限毒性 (DLT) を有することが観察された場合、以前の用量レベルは最大耐用量 (MTD) として定義されます (3 人の患者のみがそのレベルで治療された場合を除きます。 MTD）。 3 人の患者のうち 0 人の患者に DLT があることが観察された場合、次の 3 人の患者のコホートのために用量レベルを 1 段階上げ、プロセスを上記のように続行します。 治療を受けた 3 人の患者のうち正確に 1 人が DLT を示した場合、さらに 3 人の患者が現在の用量レベルで治療されます。 これらの追加の 3 人の患者のいずれも DLT を示さない場合、用量レベルは 3 人の患者の次のコホートに対してエスカレートされ、プロセスは上記のように続行されます。それ以外の場合は、以前の用量レベルが MTD として定義されます。
用量制限毒性 (DLT) は通常、発熱や感染を伴わないグレード 3 の好中球減少症を除いて、サイクル 1 のグレード 3 以上の毒性と定義されます。 より具体的には、この臨床試験では、DLT は、最初の治療サイクル中に発生する次のいずれかの毒性にのみ適用されます。
血液毒性：
- -記録されたグレード3以上の感染または敗血症を伴う発熱性好中球減少症
- グレード4の血小板減少症、または出血を伴うグレード3の血小板減少症
- -7日以上続くグレード4の好中球減少症
非血液毒性:
以下を除くグレード 3 ～ 4 のイベント:
- 適切な制吐剤治療を受けていない吐き気または嘔吐。
- グレード 3 の経アミノ炎は、治療投与の遅延を伴う場合を除き、用量制限毒性とは見なされません。 この有害事象 (AE) は、最初の 2 サイクルにおけるトラベクテジンの二次的影響としてよく知られており、臨床的影響はありません。
用量漸増レベル:
レベル -1: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 0.9 mg/m2 D1 これは、レベル 0 が DLT を引き起こす場合のセキュリティ レベルです。
レベル 0*: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.1 mg/m2 D1
レベル 1: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.3 mg/m2 D1
レベル 2: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.5 mg/m2 D1
レベル 3**: オララツマブ 20 mg/kg サイクル 1、1 日目 (C1D1) およびサイクル 1、8 日目 (C1D8) (導入) + トラベクテジン 1.5 mg/m2 D1 オララツマブ 15 mg/kg D1 および D8 (維持) + トラベクテジン1.5mg/m2 D1
* 投与開始レベルは 0 です。
**レベル 3 では、20 mg/kg のオララツマブ用量は、最初の 2 用量 (導入用量として、サイクル 1 の 1 日目と 8 日目) についてのみ考慮され、残りの維持用量は 15 mg/m2 となります。サイクルの。
各サイクルには 21 日が含まれます。 1 人の患者に対する用量漸増は許可されていません。
安全上の理由から、トラベクテジンとオララツマブの組み合わせがこれまでどの患者にも投与されていないことを考えると、最初の患者は他の患者が登録される前に1週間追跡されます.
3 人目の患者を所定の用量レベルに含めるには、前の 2 人の患者の最初のサイクルのすべての安全性情報を同じ用量レベルに含める必要があります。 次の用量レベルに移る前に、少なくとも 3 人の患者を 3 週間 (1 サイクル) 追跡する必要があります。
提案されたトラベクテジンの用量レベルの漸増は、トラベクテジンの組み合わせに焦点を当てた以前の第I相試験によって支持されています。 STS では、トラベクテジンの最低レベルはドキソルビシン 60 mg/m2 との併用で 0.9 mg/m2 であり、活性があることが示された 61。 他の血管新生阻害剤との併用により、長期にわたる血球減少が生じた。 したがって、開始レベル 0 ではトラベクテジン 1.1mg/m2 を使用します。
* 収集する腫瘍サンプル: 最新のアーカイブ腫瘍サンプル (1 ブロック) は、診断の確認とバイオマーカー分析のために提供する必要があり、olalatumab とトラベクテジンの 2 サイクル後の別の腫瘍サンプルも必須です..
可能であれば、治療後に別の腫瘍ブロックを採取する必要があります。
* トランスレーショナル スタディ:
- STS 患者 (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) アッセイ) からのホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) サンプルで、olalatumab とトラベクテジンの組み合わせに対する応答の根底にあるシグナル伝達経路を評価します。
- 無増悪生存期間 (PFS)、全生存期間 (OS)、および反応評価などの臨床結果と、オララツマブおよびトラベクテジンに対する反応の潜在的な予測バイオマーカー (免疫調節シグネチャ) を関連付けます。
- olalatumab とトラベクテジンの活性を、3-メチルコラントレン (3-MCA) 線維肉腫免疫適格マウスモデルにおける遺伝子発現プロファイリングと相関させること。
サンプル:
- 登録前およびサイクル 2 後の FFPE サンプル (前処理)。 両方の生検が必須です。 患者が登録前の過去6か月間に治療を受けていない場合、この期間内に採取された生検はトランスレーショナルスタディに受け入れられます。
- 可能であれば、患者にとって必要に応じて、治療終了後に別の腫瘍ブロックを採取する必要があります。
- ベースライン、サイクル 1 日目 8、プレサイクル 2 日目 2 日目、プレサイクル 3 日目 1 日目、および進行の反応が確認された後、および進行後に 1 本の PAXgene チューブおよび 2 本の BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ で採取された末梢血サンプル.
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Madrid、スペイン、28006
- GEIS
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 患者は、研究固有の手順を実行する前に、書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があり、治療とフォローアップを喜んで遵守する必要があります。
- 年齢: 18 ～ 80 歳。
- -軟部肉腫の組織学的診断：脂肪肉腫（脱分化および粘液様/円形細胞）、平滑筋肉腫、未分化多形肉腫、滑膜肉腫が確認され、登録確認前に、パラフィン包埋腫瘍組織による中央病理検査によって。
- -過去6か月で進行中の転移性/進行性疾患。
患者は、臨床的に必要とされる場合、以前に少なくともアントラサイクリンを投与されていました。
-以前のolatumab投与は許可されています。
- -RECIST 1.1基準に従って測定可能な疾患。
- 0-1のECOGパフォーマンスステータス。
- 十分な肝臓、腎臓、心臓、および血液機能。
臨床検査は次のとおりです: ヘモグロビン >9g/dl、絶対好中球数 ≥ 1,500/mm³、血小板数 ≥ 100,000/mm³、総ビリルビン ≤ 1.5 mg/dL、PT≤ 1.5 ULN および INR ≤ 1.5、AST および ALT ≤ 2.5 倍正常限界、クレアチニン
≤ 1.5 mg/dL カルシウム ≤ 12 mg/dL および血糖値 < 150 mg/dL、尿タンパク評価:
- -心エコー図またはMUGAスキャンによる左室駆出率が50％以上。
- 治療を開始する前に、中心静脈ポータルを持つことが必須です。
- -出産の可能性のある女性は、登録前の7日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。 -出産の可能性のある女性および男性であり、治験中および治験薬の最終投与後最大6か月間、非常に効果的な避妊予防策を使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊方法とは、失敗率が低い方法と定義されます (つまり、
例外：外科的不妊手術（子宮摘出術または卵管結紮の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術の少なくとも6週間後）による出産の可能性のない女性は、病歴または閉経によって確認されます。 「閉経後の女性」とは、次のいずれかの基準を満たす女性です。
- 神経性食欲不振症などの病状によって引き起こされたものではなく、無月経中に無月経を誘発した薬を服用していない（たとえば、経口避妊薬、ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、抗エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERM） ）、または化学療法
- 6～12ヶ月の自然無月経および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル>40 mIU/mL
除外基準:
- -進行性疾患に対する化学療法の以前の2つ以上のライン。 以前のトラベクテジンは許可されていません。
- olalatumab に対する過敏症。
- 次の組織型は含まれません: ユーイング肉腫、骨格外骨肉腫、骨格外粘液様軟骨肉腫、カポジ肉腫、横紋筋肉腫、および消化管間質腫瘍 (GIST)。
- -以下を含む（これらに限定されない）制御されていない併発疾患：症候性うっ血性心不全（CHF）（ニューヨーク心臓協会[NYHA] III / IV）、不安定狭心症または冠動脈形成術、または登録前24週間以内のステント留置、不安定な心不整脈（ NCI-CTCAE の進行中の不整脈] バージョン 5.0 グレード >= 2)、研究コンプライアンスを制限する既知の精神疾患、心臓内除細動器、既知の心臓転移、または異常な心臓弁の形態 (>= グレード 3)。
- -急性または慢性感染を示すB型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV抗体）の陽性検査。
次のいずれかを含む、過去6か月以内のその他の病気または病気：
- 心筋梗塞
- 冠動脈または末梢動脈バイパス移植片
- 脳血管障害または一過性脳虚血発作
- 肺塞栓症
- -患者は選択的に計画されているか、研究の過程で大手術が必要になります
- -研究の遵守を妨げる社会的状況。
- ベースライン心電図での QTc 間隔の延長 (すなわち、QTc > 450 ミリ秒の男性または QTc > 470 ミリ秒の女性)。
- -過去4週間でグレード3以上の出血。
- 妊娠中または授乳中の女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：オララツマブとトラベクテジンの無制限サイクル
この研究は、第I相、非無作為化、片腕、多施設共同、非盲検試験です。 用量漸増規則には、患者を 3 人から 6 人の患者のブロックに含める。 治療は、オーラツマブとトラベクテジンの無制限サイクルの組み合わせです。 |
用量漸増レベル: レベル -1: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 0.9 mg/m2 D1 これは、レベル 0 が DLT を引き起こす場合のセキュリティ レベルです。 レベル 0*: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.1 mg/m2 D1。 * 投与開始レベルは 0 です。 レベル 1: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.3 mg/m2 D1。 レベル 2: オララツマブ 15 mg/Kg D1 および D8 + トラベクテジン 1.5 mg/m2 D1。 レベル 3**: オララツマブ 20 mg/kg C1D1 および C1D8 (導入) + トラベクテジン 1.5 mg/m2 D1 およびオララツマブ 15 mg/kg D1 および D8 (維持) + トラベクテジン 1.5 mg/m2 D1 **レベル 3 では、20 mg/kg のオララツマブ用量は、最初の 2 用量についてのみ考慮されます (導入用量として、サイクル 1 の 1 日目と 8 日目)。 その後、残りのサイクルの維持量は 15 mg/m2 になります。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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オララツマブとトラベクテジンの第 II 相の最大耐量 (MTD) または推奨用量を決定すること。
時間枠：募集期間：18ヶ月
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各用量レベルのセキュリティプロファイルが決定されます。
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募集期間：18ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率 (ORR)
時間枠：募集およびフォローアップ中（30か月）
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客観的応答率 (ORR): ORR は、RECIST 1.1 に従って、最良の全体的な応答 (BOR) を持つ被験者の数として定義されます。
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募集およびフォローアップ中（30か月）
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：募集およびフォローアップ中（30か月）
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治療開始から進行または死亡までの時間
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募集およびフォローアップ中（30か月）
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全生存期間 (OS)
時間枠：募集およびフォローアップ中（30か月）
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治療開始から死亡までの時間
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募集およびフォローアップ中（30か月）
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Choi基準による有効性
時間枠：募集およびフォローアップ中（30か月）
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Choi基準に従って腫瘍反応を測定。
評価基準は、ベースラインでの標的病変の特定と、腫瘍の進行までの追跡に基づいています。
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募集およびフォローアップ中（30か月）
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トランスレーショナル バイオマーカーとの臨床転帰の相関 (トランスレーショナル セクションを参照)
時間枠：募集およびフォローアップ中（30か月）
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トランスレーショナル バイオマーカーとの臨床転帰の相関 (トランスレーショナル セクションを参照)
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募集およびフォローアップ中（30か月）
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生活の質
時間枠：募集期間：18ヶ月
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EORTC の QLQ-C30 アンケートに従って測定。
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募集期間：18ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Javier MARTIN-BROTO, MD、University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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