Olaratumab Plus Trabectedin fejlett lágyszöveti szarkómás betegeknél Lágyszöveti szarkómás betegek (OLATRASTS)

I. FÁZIS TERVEZÉS

A vizsgálatba bevonandó értékelhető betegek száma 25. Azonban 28 beteget vonnak be, figyelembe véve 3 nem értékelhető eset lehetőségét.

A dózisemelési szabályok a következőképpen zajlanak: 3-6 betegből álló csoportokban emelés dózisszintenként. Három beteget kezelnek adott dózisszinten. Ha legalább 2 betegnél észlelhető dóziskorlátozó toxicitás (DLT), az előző dózisszintet a maximális tolerálható dózisként (MTD) határozzák meg (kivéve, ha csak 3 beteget kezeltek ezen a szinten, ebben az esetben ez csak feltételes MTD). Ha a 3 beteg közül 0-nál észlelik a DLT-t, a dózisszint egy lépéssel megemelkedik a következő 3 betegből álló csoport számára, és a folyamat a fentiek szerint folytatódik. Ha a 3 kezelt beteg közül pontosan egynél jelentkezik DLT, további 3 beteget kezelnek az aktuális dózisszinten. Ha a további 3 beteg egyike sem mutat DLT-t, a dózisszintet a következő 3 betegből álló kohorszra emelik, és a folyamat a fentiek szerint folytatódik; egyébként az előző dózisszintet MTD-ként határozzák meg.

A dóziskorlátozó toxicitást (DLT) általában 1. ciklusú 3. fokozatú vagy annál magasabb toxicitásként határozzák meg, kivéve a 3. fokozatú neutropeniát, amelyet sem láz, sem fertőzés nem kísér. Pontosabban, ebben a klinikai vizsgálatban a DLT-t csak az alábbi, az első kezelési ciklus során fellépő toxicitások valamelyikére alkalmazzák:

Hematológiai toxicitás:

• Lázas neutropenia dokumentált ≥3-as fokozatú fertőzéssel vagy szepszissel
• 4. fokozatú thrombocytopenia vagy vérzéssel szövődött 3. fokozatú thrombocytopenia
• 4. fokozatú neutropenia, amely 7 napig vagy tovább tart

Nem hematológiai toxicitás:

3-4. osztályos rendezvények, kivéve:

• Hányinger vagy hányás megfelelő hányáscsillapító kezelés nélkül.
• A 3. fokozatú transzaminitis nem tekinthető dóziskorlátozó toxicitásnak, kivéve, ha ez késlelteti a kezelés beadását. Ez a mellékhatás (AE) jól ismert a trabektedin másodlagos hatása az első két ciklusban, és nincs klinikai hatása.

Dózisemelési szintek:

-1. SZINT: Olaratumab 15 mg/kg D1 és D8 + Trabectedin 0,9 mg/m2 D1 Ez egy biztonsági szint abban az esetben, ha a 0. szint DLT-t okoz.

0. SZINT*: Olaratumab 15 mg/kg D1 és D8 + Trabektedin 1,1 mg/m2 D1

1. SZINT: Olaratumab 15 mg/kg D1 és D8 + Trabektedin 1,3 mg/m2 D1

2. SZINT: Olaratumab 15 mg/kg D1 és D8 + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1

3. SZINT**: Olaratumab 20 mg/kg 1. ciklus, 1. nap (C1D1) és 1. ciklus 8. nap (C1D8) (indukció) + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 és D8 (fenntartó) + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1

* Az adag kezdő szintje 0.

**A 3. SZINT 20 mg/ttkg-os olaratumab adagját csak az első 2 adagban (indukciós dózisként, 1. ciklus 1. és 8. nap) veszik figyelembe, majd a fennmaradó adagban a fenntartó adag 15 mg/m2 lesz. ciklusok.

Minden ciklus 21 napot foglal magában. Egy adott betegnél nem megengedett a dózisemelés.

Biztonsági okokból az első beteget 1 hétig követik, mielőtt más beteget be lehet vonni, mivel a trabektedin és az olaratumab kombinációját eddig egyetlen betegnek sem adták.

A harmadik beteg adott dózisszintbe való felvételéhez szükséges, hogy az előző 2 beteg első ciklusának minden biztonságossági információja ugyanabban a dózisszintben szerepeljen. Mielőtt a következő dózisszintre lépne, legalább három beteget követni kell 3 héten keresztül (1 ciklus).

A javasolt trabektedin dózisszint-emelést alátámasztják a trabektedin kombinációra összpontosító korábbi fázis I. vizsgálatok. Az STS-ben a trabektedin legalacsonyabb szintje 0,9 mg/m2 volt a 60 mg/m2 doxorubicinnel kombinálva, és aktívnak bizonyult61. Más antiangiogén szerekkel kombinálva elhúzódó citopéniát okozott. Ezért a 0 kiindulási szint 1,1 mg/m2 Trabectedint használ.

* Tumorminták gyűjtése: A legfrissebb archív tumormintát (1 blokk) fel kell adományozni a diagnózis megerősítéséhez és a biomarker elemzéshez, és egy másik tumorminta 2 ciklus olaratumab és trabektedin után is kötelező.

Ha lehetséges, a kezelés után újabb tumorblokkot kell begyűjteni.

* Fordítási tanulmány:

1. Értékelje az olaratumab és trabektedin kombinációjára adott válasz mögött meghúzódó jelátviteli útvonalakat STS-betegek formalin-fixe, paraffinba ágyazott (FFPE) mintáiban (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) vizsgálat).
2. Korrelálja az olaratumabbra és trabektedinre adott válasz lehetséges prediktív biomarkereit (immunmoduláló aláírását) a klinikai eredményekkel, mint például a progressziómentes túlélés (PFS), a teljes túlélés (OS) és a válasz értékelése.
3. Az olaratumab plusz trabektedin aktivitásának korrelációja a génexpressziós profilozással 3-metilkolantrén (3-MCA) fibrosarcoma immunkompetens egérmodellekben.

Minták:

1. FFPE minták (előkezelés), a beiratkozás előtt és a 2. ciklus után. Mindkét biopszia kötelező. Ha a beteg nem kapott semmilyen kezelést az elmúlt 6 hónapban, a felvétel előtt, az ezen időszak alatt vett biopszia elfogadható a transzlációs vizsgálatban.
2. Ha lehetséges, a beteg számára adott esetben újabb tumorblokkot kell begyűjteni a kezelés befejezése után.
3. Perifériás vérminták a kiinduláskor, 1. ciklus 8. napjában, 2. ciklus előtti 2. nap, 3. ciklus előtt 1. nap, és a progresszió dokumentált válasza után, valamint a progresszió után 1 PAXgene csőben és 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .