Olaratumab más trabectedina en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado Pacientes con sarcoma de tejido blando (OLATRASTS)
Ensayo clínico de fase I de olaratumab más trabectedina en pacientes con sarcoma de tejido blando avanzado
Ensayo clínico fase I multicéntrico de olaratumab más trabectedina en pacientes con sarcoma de partes blandas avanzado.
Olaratumab más trabectedina podría ser sinérgico y con un perfil de toxicidad manejable en STB avanzado.
El estudio es un ensayo de fase I, no aleatorizado, de un brazo, multicéntrico, abierto.
Las reglas de escalada de dosis incluyen pacientes en bloques de 3 o 6 pacientes. El tratamiento es una combinación de ciclos ilimitados de oralatumab y trabectedina.
Punto final primario del estudio clínico de la fase I:
- Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis recomendada de olaratumab combinado con trabectedina en sarcoma de partes blandas avanzado
Criterios de valoración secundarios del estudio clínico:
- Tasa de respuesta objetiva (ORR): ORR se define como el número de sujetos con una mejor respuesta general (BOR) según RECIST 1.1.
- Supervivencia libre de progresión (PFS): tiempo hasta la progresión o muerte desde el inicio del tratamiento.
- Supervivencia global (SG): Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte. Eficacia medida a través de la respuesta tumoral según los criterios de Choi. Los criterios de evaluación se basarán en la identificación de las lesiones diana en situación basal y su seguimiento hasta la progresión tumoral.
- Correlación del resultado clínico con biomarcadores traslacionales.
- Calidad de vida (QoL) medida por el cuestionario QLQ-C30 de EORTC
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
FASE I DISEÑO
El número de pacientes evaluables que se incluirán en este ensayo es de 25. Sin embargo, se incluirán 28 pacientes considerando la posibilidad de 3 casos no evaluables.
Las reglas de aumento de dosis proceden de la siguiente manera: aumento en cohortes de 3 a 6 pacientes por nivel de dosis. Tres pacientes son tratados a un nivel de dosis dado. Si se observa que al menos 2 pacientes tienen toxicidad limitante de la dosis (DLT), el nivel de dosis anterior se define como la dosis máxima tolerable (MTD) (a menos que solo 3 pacientes hayan sido tratados a ese nivel, en cuyo caso es la dosis tentativa). MDT). Si se observa que 0 de los 3 pacientes tienen DLT, el nivel de dosis se aumenta un paso para la siguiente cohorte de 3 pacientes y el proceso continúa como se indicó anteriormente. Si exactamente 1 de los 3 pacientes tratados muestra DLT, 3 pacientes adicionales son tratados con el nivel de dosis actual. Si ninguno de estos 3 pacientes adicionales muestra DLT, el nivel de dosis se aumenta para la siguiente cohorte de 3 pacientes y el proceso continúa como se indicó anteriormente; de lo contrario, el nivel de dosis anterior se define como la MTD.
La toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) generalmente se define como toxicidad de grado 3 o superior del ciclo 1, excepto la neutropenia de grado 3 no acompañada de fiebre o infección. Más específicamente, para este ensayo clínico, DLT se aplicará solo a cualquiera de las siguientes toxicidades que ocurran durante el primer ciclo de tratamiento:
Toxicidad hematológica:
- Neutropenia febril con infección documentada de Grado ≥3 o sepsis
- Trombocitopenia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3 complicada con hemorragia
- Neutropenia de grado 4 que dura 7 días o más
Toxicidades no hematológicas:
Eventos de grado 3-4, excluyendo:
- Náuseas o vómitos sin tratamiento antiemético adecuado.
- La transaminitis de grado 3 no se considerará Toxicidad Dosis Limitante a menos que ello suponga un retraso en la administración del tratamiento. Este Evento Adverso (EA) es bien conocido como efecto secundario de trabectedina en los dos primeros ciclos y no tiene impacto clínico.
Niveles de escalada de dosis:
NIVEL -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 0,9 mg/m2 D1 Este es un nivel de seguridad en caso de que el nivel 0 provoque DLT.
NIVEL 0*: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,1 mg/m2 D1
NIVEL 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,3 mg/m2 D1
NIVEL 2: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1
NIVEL 3**: Olaratumab 20 mg/kg Ciclo 1, Día 1 (C1D1) y Ciclo 1, Día 8 (C1D8) (inducción) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 y D8 (mantenimiento) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1
* El nivel inicial de dosis es 0.
**En el NIVEL 3 se considerará dosis de 20 mg/kg de olaratumab solo para las 2 primeras dosis (como dosis de inducción, ciclo 1 días 1 y 8)) y luego, la dosis de mantenimiento será de 15 mg/m2 para el resto de ciclos
Cada ciclo abarca 21 días. No se permite la escalada de dosis para un paciente dado.
Por razones de seguridad, se realizará un seguimiento del primer paciente durante 1 semana antes de que se pueda inscribir a cualquier otro paciente, dado que la combinación de trabectedina y olaratumab no se ha administrado a ningún paciente hasta el momento.
Para la inclusión del tercer paciente en un nivel de dosis determinado es necesario tener toda la información de seguridad del primer ciclo de los 2 pacientes anteriores incluidos en el mismo nivel de dosis. Antes de pasar al siguiente nivel de dosis, al menos tres pacientes deben haber sido seguidos durante 3 semanas (1 ciclo).
El aumento del nivel de dosis de trabectedina propuesto está respaldado por ensayos de fase I anteriores centrados en la combinación de trabectedina. En STS, el nivel más bajo de trabectedina fue de 0,9 mg/m2 para la combinación con doxorrubicina 60 mg/m2 y se mostró activo61. Con otros agentes antiangiogénicos, la combinación produjo citopenias prolongadas. Por tanto, a partir del nivel 0 se utiliza Trabectedina 1,1 mg/m2.
* Muestras de tumores a recolectar: La muestra de tumor de archivo más reciente (1 bloque) debe ser donada para la confirmación del diagnóstico y para el análisis de biomarcadores y también es obligatoria otra muestra de tumor después de 2 ciclos de olaratumab y trabectedina.
Cuando sea factible, se debe recolectar otro bloque tumoral después del tratamiento.
* Estudio traslacional:
- Evaluar las vías de señalización que subyacen a la respuesta a la combinación de olaratumab y trabectedina en muestras incluidas en formalina fijada en parafina (FFPE) de pacientes con STB (ensayo HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP)).
- Correlacione los posibles biomarcadores predictivos (firma inmunomoduladora) de la respuesta a olaratumab y trabectedina con resultados clínicos, como la supervivencia libre de progresión (PFS), la supervivencia global (OS) y la evaluación de la respuesta.
- Correlacionar la actividad de olaratumab más trabectedina con el perfil de expresión génica en modelos de ratones inmunocompetentes con 3-metilcolantreno (3-MCA) fibrosarcoma.
Muestras:
- Muestras FFPE (pretratamiento), antes de la inscripción y después del ciclo 2. Ambas biopsias son obligatorias. Si el paciente no recibió ningún tratamiento en los últimos 6 meses, previos a la inscripción, cualquier biopsia tomada dentro de este período será aceptable para el estudio traslacional.
- Cuando sea factible, opcionalmente para el paciente, se debe recolectar otro bloque tumoral después del final del tratamiento.
- Muestras de sangre periférica tomadas al inicio, el día 8 del ciclo 1, el día 2 antes del ciclo 2, el día 1 antes del ciclo 3 y después de la respuesta documentada de progresión y después de la progresión en 1 tubo PAXgene y 2 tubos de preparación celular BD Vacutainer® (CPT)™ .
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Madrid, España, 28006
- GEIS
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de los procedimientos específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.
- Edad: 18-80 años.
- Diagnóstico histológico de sarcoma de tejidos blandos: liposarcoma (desdiferenciado y mixoide/células redondas), leiomiosarcoma, sarcoma pleomórfico indiferenciado, sarcoma sinovial confirmado, antes de la confirmación de la inscripción, mediante revisión anatomopatológica central por un tejido tumoral incrustado en parafina.
- Enfermedad metastásica/avanzada en progresión en los últimos 6 meses.
Los pacientes habían recibido previamente al menos antraciclinas si estaba clínicamente indicado.
Se permite la administración previa de olaratumab.
- Enfermedad medible según criterios RECIST 1.1.
- Estado de rendimiento ECOG de 0-1.
- Función hepática, renal, cardíaca y hematológica adecuada.
Pruebas de laboratorio de la siguiente manera: Hemoglobina >9g/dl, Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³, Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³, Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, PT≤ 1,5 LSN e INR ≤ 1,5, AST y ALT ≤ 2,5 veces superior límite de lo normal, Creatinina
≤ 1,5 mg/dL Calcio ≤ 12 mg/dL y glucosa en sangre < 150 mg/dL, evaluación de proteínas en orina:
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% por ecocardiograma o exploración MUGA.
- Tener un portal venoso central es obligatorio antes de iniciar el tratamiento.
- Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar precauciones anticonceptivas altamente efectivas durante el ensayo y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como uno que resulta en una baja tasa de fracaso (es decir,
Excepciones: mujeres que no están en edad fértil debido a la esterilización quirúrgica (al menos 6 semanas después de la ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía o ligadura de trompas) confirmada por antecedentes médicos o menopausia. Una "mujer posmenopáusica" es una mujer que cumple cualquiera de los siguientes criterios:
- amenorrea espontánea durante al menos 12 meses, no inducida por una afección médica como la anorexia nerviosa y sin tomar medicamentos durante la amenorrea que indujo la amenorrea (por ejemplo, anticonceptivos orales, hormonas, hormona liberadora de gonadotropina, antiestrógenos, moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) ) o quimioterapia
- amenorrea espontánea durante 6 a 12 meses y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH)> 40 mIU/mL
Criterio de exclusión:
- Más de 2 líneas previas de quimioterapia para enfermedad avanzada. Trabectedin anterior no permitido.
- Hipersensibilidad a olaratumab.
- No se incluyen las siguientes histologías: sarcoma de Ewing, osteosarcoma extraesquelético, condrosarcoma mixoide extraesquelético, sarcoma de Kaposi, rabdomiosarcoma y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye (sin limitarse a): insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA] III/IV), angina de pecho inestable o angioplastia coronaria, o colocación de stent dentro de las 24 semanas anteriores al registro, arritmia cardíaca inestable ( arritmias cardíacas en curso de NCI-CTCAE] versión 5.0 Grado >= 2), enfermedad psiquiátrica conocida que limitaría el cumplimiento del estudio, desfibriladores intracardíacos, metástasis cardíacas conocidas o morfología anormal de la válvula cardíaca (>= Grado 3).
- Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica infección aguda o crónica.
Otra enfermedad o dolencia en los últimos 6 meses, incluida cualquiera de las siguientes:
- Infarto de miocardio
- Injerto de derivación de arteria coronaria o periférica
- Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
- Embolia pulmonar
- El paciente ha planificado de forma electiva o requerirá una cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
- Situación social que imposibilitaría el cumplimiento del estudio.
- Intervalo QTc prolongado (es decir, QTc > 450 ms para hombres o QTc > 470 ms para mujeres) en el ECG inicial.
- Hemorragia ≥ Grado 3 en las últimas 4 semanas.
- Mujeres que están embarazadas o amamantando.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ciclos ilimitados de Olaratumab y Trabectedin
El estudio es un ensayo de fase I, no aleatorizado, de un solo brazo, multicéntrico, abierto. Las reglas de escalada de dosis incluyen pacientes en bloques de 3 o 6 pacientes. El tratamiento es una combinación de ciclos ilimitados de oralatumab y trabectedina. |
Niveles de escalada de dosis: NIVEL -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 0,9 mg/m2 D1 Este es un nivel de seguridad en caso de que el nivel 0 provoque DLT. NIVEL 0*: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,1 mg/m2 D1. * El nivel inicial de dosis es 0. NIVEL 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,3 mg/m2 D1. NIVEL 2: Olaratumab 15 mg/Kg D1 y D8 + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1. NIVEL 3**: Olaratumab 20 mg/kg C1D1 y C1D8 (inducción) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1 y Olaratumab 15 mg/kg D1 y D8 (mantenimiento) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1 **En NIVEL 3, se considerará dosis de 20 mg/kg de Olaratumab solo para las 2 primeras dosis (como dosis de inducción, ciclo 1 días 1 y 8). Luego, la dosis de mantenimiento será de 15 mg/m2 para el resto de ciclos.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) o la dosis recomendada para la fase II de Olaratumab más Trabectedina.
Periodo de tiempo: Duración del reclutamiento: 18 meses
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Se determinará el perfil de seguridad para cada nivel de dosis.
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Duración del reclutamiento: 18 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Tasa de respuesta objetiva (ORR): ORR se define como el número de sujetos con una mejor respuesta general (BOR) según RECIST 1.1.
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Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Tiempo hasta la progresión o muerte desde el inicio del tratamiento
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Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la muerte
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Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Eficacia según los criterios de Choi
Periodo de tiempo: Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Medido a través de la respuesta tumoral según los criterios de Choi.
Los criterios de evaluación se basarán en la identificación de las lesiones diana en situación basal y su seguimiento hasta la progresión tumoral
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Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Correlación del resultado clínico con biomarcadores traslacionales (Ver Sección Traslacional)
Periodo de tiempo: Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Correlación del resultado clínico con biomarcadores traslacionales (Ver Sección Traslacional)
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Durante el reclutamiento y seguimiento (30 meses)
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Calidad de vida
Periodo de tiempo: Duración del reclutamiento: 18 meses
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Medido según el cuestionario QLQ-C30 de EORTC.
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Duración del reclutamiento: 18 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Javier MARTIN-BROTO, MD, University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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