Olaratumabe Mais Trabectedina em Pacientes com Sarcoma de Partes Moles Avançado Pacientes com Sarcoma de Partes Moles (OLATRASTS)

PROJETO FASE I

O número de pacientes avaliáveis ​​a serem incluídos neste estudo é 25. No entanto, 28 pacientes serão inscritos considerando a possibilidade de 3 casos não avaliáveis.

As regras de escalonamento de dose procedem da seguinte forma: escalonamento em coortes de 3-6 pacientes por nível de dosagem. Três pacientes são tratados com um determinado nível de dose. Se pelo menos 2 pacientes apresentarem toxicidade limitante da dose (DLT), o nível de dose anterior é definido como a dosagem máxima tolerável (MTD) (a menos que apenas 3 pacientes tenham sido tratados nesse nível, caso em que é a tentativa DMT). Se for observado que 0 dos 3 pacientes tem DLT, o nível de dose é aumentado um passo para a próxima coorte de 3 pacientes e o processo continua como acima. Se exatamente 1 dos 3 pacientes tratados apresentar DLT, 3 pacientes adicionais serão tratados no nível de dose atual. Se nenhum desses 3 pacientes adicionais apresentar DLT, o nível de dose é aumentado para a próxima coorte de 3 pacientes e o processo continua como acima; caso contrário, o nível de dose anterior é definido como o MTD.

Toxicidade dose-limitante (DLT) é geralmente definida como ciclo 1 grau 3 ou toxicidade acima, exceto neutropenia grau 3 não acompanhada de febre ou infecção. Mais especificamente, para este ensaio clínico, o DLT será aplicado apenas a qualquer uma das seguintes toxicidades que ocorrerem durante o primeiro ciclo de tratamento:

Toxicidade hematológica:

• Neutropenia febril com infecção documentada de Grau ≥3 ou sepse
• Trombocitopenia de grau 4 ou trombocitopenia de grau 3 complicada por hemorragia
• Neutropenia de grau 4 com duração de 7 dias ou mais

Toxicidades não hematológicas:

Eventos de grau 3-4, excluindo:

• Náusea ou vômito sem tratamento antiemético apropriado.
• A transaminite de Grau 3 não será considerada Toxicidade Limitante da Dose, a menos que isso implique um atraso na administração do tratamento. Este Evento Adverso (EA) é bem conhecido como efeito secundário da trabectedina nos dois primeiros ciclos e não tem impacto clínico.

Níveis de escalonamento de dose:

NÍVEL -1: Olaratumabe 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 0,9 mg/m2 D1 Este é um nível de segurança caso o nível 0 cause DLT.

NÍVEL 0*: Olaratumabe 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,1 mg/m2 D1

NÍVEL 1: Olaratumabe 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,3 mg/m2 D1

NÍVEL 2: Olaratumabe 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1

NÍVEL 3**: Olaratumabe 20 mg/kg Ciclo 1, Dia 1 (C1D1) e Ciclo 1, Dia 8 (C1D8) (indução) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1 Olaratumabe 15 mg/kg D1 e D8 (manutenção) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1

* O nível inicial da dose é 0.

**No NÍVEL 3, a dose de olaratumabe de 20 mg/kg será considerada apenas para as 2 primeiras doses (como doses de indução, ciclo 1 dias 1 e 8)) e depois, a dose de manutenção será de 15 mg/m2 para o restante de ciclos.

Cada ciclo abrange 21 dias. Não é permitido escalonamento de dose para um determinado paciente.

Por razões de segurança, o primeiro paciente será acompanhado por 1 semana antes que qualquer outro paciente possa ser inscrito, visto que a combinação de trabectedina e olaratumabe não foi administrada a nenhum paciente até o momento.

Para a inclusão do terceiro paciente em um determinado nível de dose é necessário ter todas as informações de segurança do primeiro ciclo dos 2 pacientes anteriores incluídos no mesmo nível de dose. Antes de passar para o próximo nível de dose, pelo menos três pacientes devem ter sido acompanhados durante 3 semanas (1 ciclo).

O escalonamento do nível de dose de trabectedina proposto é apoiado por estudos anteriores de fase I com foco na combinação de trabectedina. No STS, o menor nível de trabectedina foi de 0,9 mg/m2 para combinação com doxorrubicina 60 mg/m2 e mostrou-se ativo61. Com outros agentes antiangiogênicos, a combinação produziu citopenias prolongadas. Portanto, iniciar o nível 0 usa Trabectedin 1,1mg/m2.

* Amostras tumorais a serem coletadas: A amostra tumoral de arquivo mais recente (1 bloco) deve ser doada para confirmação do diagnóstico e para análise de biomarcadores e outra amostra tumoral após 2 ciclos de olaratumabe e trabectedina também é obrigatória.

Quando possível, outro bloco tumoral deve ser coletado após o tratamento.

* Estudo translacional:

1. Avaliar as vias de sinalização subjacentes à resposta à combinação de olaratumabe e trabectedina em amostras de formalina fixa e embebidas em parafina (FFPE) de pacientes com STS (ensaio do painel de biomarcadores de oncologia molecular (OBP) de HTG).
2. Correlacione os potenciais biomarcadores preditivos (assinatura imunomoduladora) da resposta ao olaratumabe e trabectedina, com resultados clínicos, como sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida global (OS) e avaliação da resposta.
3. Correlacionar a atividade de olaratumabe mais trabectedina com o perfil de expressão gênica em modelos de camundongos imunocompetentes de fibrossarcoma com 3-metilcolantreno (3-MCA).

Amostras:

1. Amostras FFPE (pré-tratamento), antes da inscrição e após o ciclo 2. Ambas as biópsias são obrigatórias. Se o paciente não recebeu nenhum tratamento nos últimos 6 meses, antes da inscrição, qualquer biópsia realizada nesse período será aceitável para o estudo translacional.
2. Quando viável, opcionalmente para o paciente, outro bloco tumoral deve ser coletado após o término do tratamento.
3. Amostras de sangue periférico coletadas na linha de base, ciclo 1 dias 8, pré-ciclo 2 dia 2, pré-ciclo 3 dia 1 e após a resposta documentada da progressão e após a progressão em 1 tubo PAXgene e 2 BD Vacutainer® Cellular Preparação Tube (CPT)™ .