Olaratumab 联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤患者 Soft-tissue Sarcoma Patients (OLATRASTS)
Olaratumab 联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤患者的 I 期临床试验
olaratumab 联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤患者的 I 期多中心临床试验。
Olaratumab 加曲贝替定在晚期 STS 中可能具有协同作用并且具有可控的毒性特征。
该研究是 I 期、非随机、单臂、多中心试验、开放标签。
剂量递增规则包括以 3 至 6 名患者为一组的患者。 治疗是无限周期的 oralatumab 和曲贝替定的组合。
I期主要临床研究终点：
- 确定奥拉单抗联合曲贝替定治疗晚期软组织肉瘤的最大耐受剂量（MTD）或推荐剂量
次要临床研究终点：
- 客观反应率 (ORR)：ORR 定义为根据 RECIST 1.1 具有最佳总体反应 (BOR) 的受试者数量。
- 无进展生存期 (PFS)：从治疗开始到进展或死亡的时间。
- 总生存期 (OS)：从治疗开始到死亡的时间。 根据 Choi 标准通过肿瘤反应测量疗效。 评估标准将基于基线目标病变的识别及其随访直至肿瘤进展。
- 临床结果与转化生物标志物的相关性。
- 根据 EORTC 的 QLQ-C30 问卷测量的生活质量 (QoL)
研究概览
详细说明
一期设计
本试验纳入的可评估患者人数为 25 人。 然而，考虑到 3 例不可评估病例的可能性，将招募 28 名患者。
剂量递增规则如下进行：每个剂量水平在 3-6 名患者的队列中递增。 三名患者接受给定剂量水平的治疗。 如果观察到至少 2 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)，则之前的剂量水平定义为最大耐受剂量 (MTD)（除非只有 3 名患者接受过该水平的治疗，在这种情况下，它是暂定的） MTD）。 如果观察到 3 名患者中有 0 名患有 DLT，则对下一组 3 名患者的剂量水平提高一个步骤，并且该过程如上继续。 如果 3 名接受治疗的患者中恰好有 1 名显示 DLT，则另外 3 名患者接受当前剂量水平的治疗。 如果这些额外的 3 名患者均未显示 DLT，则下一批 3 名患者的剂量水平升高，并且该过程如上继续；否则，之前的剂量水平定义为 MTD。
剂量限制性毒性 (DLT) 通常定义为第 1 周期 3 级或以上毒性，不伴有发热或感染的 3 级中性粒细胞减少除外。 更具体地说，对于该临床试验，DLT 将仅适用于第一个治疗周期中发生的以下任一毒性：
血液学毒性：
- 伴有≥3 级感染或败血症记录的发热性中性粒细胞减少症
- 4 级血小板减少症，或 3 级血小板减少症并发出血
- 持续 7 天或更长时间的 4 级中性粒细胞减少症
非血液学毒性：
3-4 级赛事，不包括：
- 没有适当止吐治疗的恶心或呕吐。
- 3 级转氨酶不会被视为剂量限制性毒性，除非这会导致治疗给药延迟。 这种不良事件 (AE) 是众所周知的曲贝替定在前两个周期中的继发性效应，并且没有临床影响。
剂量递增水平：
级别 -1：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 0.9 mg/m2 D1 这是一个安全级别，以防级别 0 导致 DLT。
级别 0*：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.1 mg/m2 D1
级别 1：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.3 mg/m2 D1
级别 2：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.5 mg/m2 D1
级别 3**：Olaratumab 20 mg/kg 第 1 周期第 1 天 (C1D1) 和第 1 周期第 8 天 (C1D8)（诱导）+ Trabectedin 1.5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 和 D8（维持）+ Trabectedin 1.5 毫克/平方米 D1
* 剂量起始水平为 0。
**在 3 级中，20 mg/kg 的 Olaratumab 剂量将仅考虑用于前 2 剂（作为诱导剂量，第 1 周期第 1 天和第 8 天）），然后，其余的维持剂量为 15 mg/m2的周期。
每个周期包含 21 天。 不允许对某一给定患者进行剂量递增。
出于安全原因，第一位患者将被随访 1 周，然后才能招募任何其他患者，因为迄今为止尚未对任何患者使用曲贝替定和奥拉单抗的组合。
对于在给定剂量水平中纳入第三名患者，有必要将前两名患者的第一个周期的所有安全信息纳入同一剂量水平。 在进入下一个剂量水平之前，至少必须对三名患者进行为期 3 周（1 个周期）的随访。
之前针对曲贝替定组合的 I 期试验支持拟议的曲贝替定剂量水平升级。 在 STS 中，曲贝替定的最低水平为 0.9 mg/m2，与 60 mg/m2 的多柔比星组合，并显示出活性 61。 与其他抗血管生成剂联合使用可产生延长的血细胞减少。 因此，起始级别 0 使用 Trabectedin 1.1mg/m2。
* 要收集的肿瘤样本：必须捐献最近的存档肿瘤样本（1 块）用于诊断确认和生物标志物分析，并且在 olaratumab 和 trabectedin 2 个周期后的另一个肿瘤样本也是强制性的。
如果可行，应在治疗后收集另一个肿瘤块。
* 转化研究：
- 在来自 STS 患者的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 样本（HTG 分子肿瘤学生物标志物面板 (OBP) 检测）中评估奥拉单抗和曲贝替定组合反应的潜在信号通路。
- 将奥拉单抗和曲贝替定反应的潜在预测性生物标志物（免疫调节特征）与临床结果相关联，例如无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和反应评估。
- 将 olaratumab 加曲贝替定的活性与 3-甲基胆蒽 (3-MCA) 纤维肉瘤免疫活性小鼠模型中的基因表达谱相关联。
样本：
- FFPE 样品（预处理），在入组前和第 2 周期后。 两次活检都是强制性的。 如果患者在入组前的最后 6 个月内未接受任何治疗，则在此期间进行的任何活组织检查都将被转化研究接受。
- 在可行的情况下，患者可选择在治疗结束后收集另一个肿瘤块。
- 在基线、第 1 个周期第 8 天、第 2 个周期前第 2 天、第 3 个周期前第 1 天以及记录的进展反应后和进展后在 1 个 PAXgene 管和 2 个 BD Vacutainer® 细胞制备管 (CPT)™ 中采集的外周血样本.
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Madrid、西班牙、28006
- GEIS
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 患者必须在执行研究特定程序之前提供书面知情同意书，并且必须愿意遵守治疗和随访。
- 年龄：18-80岁。
- 软组织肉瘤的组织学诊断：脂肪肉瘤（去分化和粘液样/圆形细胞）、平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、滑膜肉瘤，在入组确认前，通过石蜡包埋的肿瘤组织进行集中病理复查。
- 在过去 6 个月内有进展的转移性/晚期疾病。
如果有临床指征，患者之前至少接受过蒽环类药物治疗。
允许以前的 olaratumab 给药。
- 根据 RECIST 1.1 标准的可测量疾病。
- ECOG 性能状态为 0-1。
- 足够的肝、肾、心脏和血液功能。
实验室检查如下：血红蛋白 >9g/dl，中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mm³，血小板计数 ≥ 100,000/mm³，总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL，PT≤ 1.5 ULN 且 INR ≤ 1.5，AST 和 ALT ≤ 上限的 2.5 倍正常极限，肌酐
≤ 1.5 mg/dL 钙 ≤ 12 mg/dL 和血糖 < 150 mg/dL，尿蛋白评估：
- 超声心动图或 MUGA 扫描左心室射血分数≥50%。
- 开始治疗前必须建立中央静脉门。
- 有生育能力的女性必须在入组前 7 天内进行血清或尿液妊娠试验阴性。 有生育能力的女性和男性必须同意在试验期间和最后一剂研究药物后 6 个月内使用高效的避孕措施。 一种高效的节育方法被定义为导致低失败率的方法（即，
例外：因手术绝育（手术双侧卵巢切除术后至少 6 周，有或没有子宫切除术或输卵管结扎术）而没有生育能力的女性，经病史或绝经证实。 “绝经后妇女”是符合以下任一标准的妇女：
- 自发性闭经至少 12 个月，不是由神经性厌食症等疾病引起的，并且在闭经期间未服用引起闭经的药物（例如，口服避孕药、激素、促性腺激素释放激素、抗雌激素药、选择性雌激素受体调节剂（SERMs） ), 或化疗
- 自发性闭经 6 至 12 个月且促卵泡激素 (FSH) 水平 >40 mIU/mL
排除标准：
- 超过 2 线先前的晚期疾病化疗。 不允许以前的 trabectedin。
- 对olaratumab过敏。
- 不包括以下组织学：尤文肉瘤、骨外骨肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、卡波西肉瘤、横纹肌肉瘤和胃肠道间质瘤 (GIST)。
- 无法控制的并发疾病包括（不限于）：症状性充血性心力衰竭 (CHF)（纽约心脏协会 [NYHA] III/IV）、不稳定心绞痛或冠状动脉血管成形术、或登记前 24 周内的支架术、不稳定心律失常（ NCI-CTCAE 5.0 版的持续性心律失常 Grade >= 2），已知会限制研究依从性的精神疾病、心脏内除颤器、已知心脏转移或心脏瓣膜形态异常（>= 3 级）。
- 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。
过去 6 个月内的其他疾病或疾病，包括以下任何一项：
- 心肌梗塞
- 冠状动脉或外周动脉旁路移植术
- 脑血管意外或短暂性脑缺血发作
- 肺栓塞
- 在研究过程中，患者有选择地计划或需要进行大手术
- 妨碍研究依从性的社会情况。
- 基线 ECG 的 QTc 间期延长（即男性 QTc > 450 毫秒或女性 QTc > 470 毫秒）。
- 过去 4 周内出血≥ 3 级。
- 怀孕或哺乳的女性。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Olaratumab 和 Trabectedin 的无限循环
该研究是 I 期、非随机化、单臂、多中心试验、开放标签。 剂量递增规则包括以 3 至 6 名患者为一组的患者。 治疗是无限周期的 oralatumab 和曲贝替定的组合。 |
剂量递增水平： 级别 -1：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 0.9 mg/m2 D1 这是一个安全级别，以防级别 0 导致 DLT。 级别 0*：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.1 mg/m2 D1。 * 剂量起始水平为 0。 级别 1：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.3 mg/m2 D1。 级别 2：Olaratumab 15 mg/Kg D1 和 D8 + Trabectedin 1.5 mg/m2 D1。 级别 3**：Olaratumab 20 mg/kg C1D1 和 C1D8（诱导）+ Trabectedin 1.5 mg/m2 D1 和 Olaratumab 15 mg/kg D1 和 D8（维持）+ Trabectedin 1.5 mg/m2 D1 **在级别 3 中，20 mg/kg 的 Olaratumab 剂量将仅考虑用于前 2 剂（作为诱导剂量，第 1 周期第 1 天和第 8 天）。 然后，其余周期的维持剂量为 15 mg/m2。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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确定 Olaratumab 加曲贝替定 II 期的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐剂量。
大体时间：招聘时长：18个月
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将确定每个剂量水平的安全概况。
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招聘时长：18个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：在招募和随访期间（30 个月）
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客观反应率 (ORR)：ORR 定义为根据 RECIST 1.1 具有最佳总体反应 (BOR) 的受试者数量。
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在招募和随访期间（30 个月）
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：在招募和随访期间（30 个月）
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从治疗开始到进展或死亡的时间
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在招募和随访期间（30 个月）
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总生存期（OS）
大体时间：在招募和随访期间（30 个月）
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从治疗开始到死亡的时间
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在招募和随访期间（30 个月）
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根据 Choi 标准的功效
大体时间：在招募和随访期间（30 个月）
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根据 Choi 标准通过肿瘤反应进行测量。
评估标准将基于基线目标病变的识别及其随访直至肿瘤进展
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在招募和随访期间（30 个月）
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临床结果与转化生物标志物的相关性（参见转化部分）
大体时间：在招募和随访期间（30 个月）
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临床结果与转化生物标志物的相关性（参见转化部分）
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在招募和随访期间（30 个月）
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生活质量
大体时间：招聘时长：18个月
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根据 EORTC 的 QLQ-C30 问卷测量。
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招聘时长：18个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Javier MARTIN-BROTO, MD、University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他研究编号
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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奥拉单抗和曲贝替定的临床试验
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USDA Grand Forks Human Nutrition Research CenterCalifornia Polytechnic State University-San Luis Obispo完全的
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Sykehuset Asker og BaerumUllevaal University Hospital完全的
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University of British ColumbiaSocial Sciences and Humanities Research Council of Canada完全的
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Dana-Farber Cancer Institute邀请报名