Olaratumab plus trabectedine bij patiënten met gevorderd wekedelensarcoom Patiënten met wekedelensarcoom (OLATRASTS)

FASE I ONTWERP

Het aantal evalueerbare patiënten dat in deze studie moet worden opgenomen, is 25. Er zullen echter 28 patiënten worden ingeschreven, rekening houdend met de mogelijkheid van 3 niet-evalueerbare gevallen.

De regels voor dosisescalatie gaan als volgt te werk: escalatie in cohorten van 3-6 patiënten per dosisniveau. Drie patiënten worden behandeld op een bepaald dosisniveau. Als wordt waargenomen dat ten minste 2 patiënten dosisbeperkende toxiciteit (DLT) hebben, wordt het eerdere dosisniveau gedefinieerd als de maximaal toelaatbare dosering (MTD) (tenzij slechts 3 patiënten op dat niveau zijn behandeld, in welk geval het de voorlopige dosis is). MTD). Als wordt waargenomen dat 0 van de 3 patiënten DLT heeft, wordt het dosisniveau één stap verhoogd voor het volgende cohort van 3 patiënten en gaat het proces verder zoals hierboven. Als precies 1 van de 3 behandelde patiënten DLT vertoont, worden 3 extra patiënten behandeld met het huidige dosisniveau. Als geen van deze extra 3 patiënten DLT vertoont, wordt het dosisniveau verhoogd voor het volgende cohort van 3 patiënten en gaat het proces verder zoals hierboven; anders wordt het eerdere dosisniveau gedefinieerd als de MTD.

Dosisbeperkende toxiciteit (DLT) wordt gewoonlijk gedefinieerd als cyclus 1 graad 3 of hoger toxiciteit, met uitzondering van graad 3 neutropenie die niet gepaard gaat met koorts of infectie. Meer specifiek zal DLT voor deze klinische studie alleen worden toegepast op een van de volgende toxiciteiten die optreden tijdens de eerste behandelingscyclus:

Hematologische toxiciteit:

• Febriele neutropenie met gedocumenteerde graad ≥3 infectie of sepsis
• Graad 4 trombocytopenie, of Graad 3 trombocytopenie gecompliceerd door bloeding
• Graad 4 neutropenie die 7 dagen of langer aanhoudt

Niet-hematologische toxiciteiten:

Graad 3-4 gebeurtenissen, met uitzondering van:

• Misselijkheid of braken zonder geschikte anti-emetische behandeling.
• Graad 3 transaminitis wordt niet beschouwd als dosisbeperkende toxiciteit, tenzij dit zou leiden tot een vertraging in de toediening van de behandeling. Deze bijwerking (AE) staat bekend als secundair effect van trabectedine in de eerste twee cycli en heeft geen klinische impact.

Dosisescalatieniveaus:

NIVEAU -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 en D8 + Trabectedine 0,9 mg/m2 D1 Dit is een veiligheidsniveau in het geval dat niveau 0 DLT veroorzaakt.

NIVEAU 0*: Olaratumab 15 mg/kg D1 en D8 + trabectedine 1,1 mg/m2 D1

NIVEAU 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 en D8 + Trabectedine 1,3 mg/m2 D1

NIVEAU 2: Olaratumab 15 mg/kg D1 en D8 + trabectedine 1,5 mg/m2 D1

NIVEAU 3**: Olaratumab 20 mg/kg Cyclus 1, Dag 1 (C1D1) en Cyclus 1, Dag 8 (C1D8) (inductie) + Trabectedine 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 en D8 (onderhoud) + Trabectedine 1,5 mg/m² D1

* Dosis startniveau is 0.

**In NIVEAU 3 wordt een dosis Olaratumab van 20 mg/kg alleen overwogen voor de eerste 2 doses (als inductiedoses, cyclus 1 dag 1 en 8)) en daarna is de onderhoudsdosis 15 mg/m2 voor de rest van cycli.

Elke cyclus omvat 21 dagen. Dosisescalatie voor één bepaalde patiënt is niet toegestaan.

Om veiligheidsredenen wordt de eerste patiënt 1 week gevolgd voordat een andere patiënt kan worden ingeschreven, aangezien de combinatie van trabectedine en olaratumab tot nu toe aan geen enkele patiënt is toegediend.

Voor opname van de derde patiënt in een bepaald dosisniveau is het noodzakelijk om alle veiligheidsinformatie te hebben van de eerste cyclus van de vorige 2 patiënten die in hetzelfde dosisniveau zijn opgenomen. Alvorens over te gaan naar het volgende dosisniveau, moeten ten minste drie patiënten gedurende 3 weken zijn gevolgd (1 cyclus).

De voorgestelde escalatie van het dosisniveau van trabectedine wordt ondersteund door eerdere fase I-onderzoeken gericht op de combinatie van trabectedine. In STS was het laagste niveau voor trabectedine 0,9 mg/m2 voor combinatie met doxorubicine 60 mg/m2 en bleek actief te zijn61. Met andere anti-angiogene middelen veroorzaakte de combinatie verlengde cytopenieën. Daarom gebruikt startniveau 0 Trabectedine 1,1 mg/m2.

*Te verzamelen tumormonsters: het meest recente archieftumormonster (1 blok) moet worden gedoneerd voor diagnosebevestiging en voor biomarkeranalyse en een ander tumormonster na 2 cycli van olaratumab en trabectedine is ook verplicht..

Indien mogelijk moet na de behandeling een ander tumorblok worden verzameld.

* Translationeel onderzoek:

1. Evalueer de signaalroutes die ten grondslag liggen aan de respons op de combinatie van olaratumab en trabectedine in formaline-fixe, in paraffine ingebedde (FFPE) monsters, van STS-patiënten (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Correleer de potentiële voorspellende biomarkers (immunomodulerende signatuur) van de respons op olaratumab en trabectedine, met klinische resultaten, zoals progressievrije overleving (PFS), algehele overleving (OS) en responsbeoordeling.
3. Om de activiteit van olaratumab plus trabectedine te correleren met genexpressieprofilering in 3-methylcholantreen (3-MCA) fibrosarcoom immunocompetente muizenmodellen.

Monsters:

1. FFPE-monsters (voorbehandeling), vóór inschrijving en na cyclus 2. Beide biopsieën zijn verplicht. Als de patiënt in de afgelopen 6 maanden, voorafgaand aan de inschrijving, geen enkele behandeling heeft ondergaan, zal elke biopsie die binnen deze periode wordt genomen, aanvaardbaar zijn voor de translationele studie.
2. Indien mogelijk, eventueel voor de patiënt, moet na het einde van de behandeling nog een tumorblokkade worden verzameld.
3. Perifere bloedmonsters afgenomen bij baseline, cyclus 1 dag 8, pre-cyclus 2 dag 2, pre-cyclus 3 dag 1 en na gedocumenteerde respons van progressie en na progressie in 1 PAXgene tube en 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .