Оларатумаб плюс трабектедин у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей Пациенты с саркомой мягких тканей (OLATRASTS)
Фаза I клинических испытаний оларатумаба в сочетании с трабектедином у пациентов с запущенной саркомой мягких тканей
Фаза I, многоцентровое клиническое исследование оларатумаба и трабектедина у пациентов с распространенной саркомой мягких тканей.
Оларатумаб в сочетании с трабектедином может быть синергическим и с управляемым профилем токсичности при распространенном СМТ.
Это исследование фазы I, нерандомизированное, одногрупповое, многоцентровое, открытое.
Правила повышения дозы включают пациентов в блоках по 3 или 6 пациентов. Лечение представляет собой комбинацию неограниченных циклов оралатумаба и трабектедина.
Первичная конечная точка клинического исследования фазы I:
- Определите максимально переносимую дозу (MTD) или рекомендуемую дозу оларатумаба в сочетании с трабектедином при распространенной саркоме мягких тканей.
Вторичные конечные точки клинического исследования:
- Частота объективных ответов (ЧОО): ООО определяется как количество субъектов с лучшим общим ответом (ООР) в соответствии с RECIST 1.1.
- Выживаемость без прогрессирования (ВБП): время до прогрессирования или смерти от начала лечения.
- Общая выживаемость (ОВ): время от начала лечения до смерти. Эффективность оценивали по ответу опухоли в соответствии с критериями Choi. Критерии оценки будут основаны на выявлении целевых поражений на исходном уровне и последующем наблюдении за ними до прогрессирования опухоли.
- Корреляция клинического результата с трансляционными биомаркерами.
- Качество жизни (QoL), измеренное по опроснику QLQ-C30 EORTC
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ЭТАП I ПРОЕКТИРОВАНИЕ
Количество поддающихся оценке пациентов, которые должны быть включены в это исследование, составляет 25. Однако 28 пациентов будут включены в исследование с учетом возможности 3 случаев, не поддающихся оценке.
Правила повышения дозы действуют следующим образом: повышение в когортах из 3-6 пациентов на уровень дозы. Трех пациентов лечат с заданным уровнем дозы. Если по крайней мере у 2 пациентов наблюдается дозолимитирующая токсичность (DLT), предшествующий уровень дозы определяется как максимально переносимая доза (MTD) (если только 3 пациента не лечились на этом уровне, и в этом случае это предварительный уровень). МТД). Если у 0 из 3 пациентов наблюдается ДЛТ, уровень дозы повышается на один шаг для следующей группы из 3 пациентов, и процесс продолжается, как указано выше. Если точно у 1 из 3 пролеченных пациентов обнаруживается ДЛТ, 3 дополнительных пациента получают лечение текущим уровнем дозы. Если ни у одного из этих дополнительных 3 пациентов не наблюдается DLT, уровень дозы повышается для следующей группы из 3 пациентов, и процесс продолжается, как описано выше; в противном случае предшествующий уровень дозы определяется как MTD.
Дозолимитирующая токсичность (DLT) обычно определяется как токсичность 1-го цикла 3-й степени или выше, за исключением нейтропении 3-й степени, не сопровождаемой лихорадкой или инфекцией. В частности, для этого клинического испытания DLT будет применяться только к любой из следующих токсичностей, возникающих во время первого цикла лечения:
Гематологическая токсичность:
- Фебрильная нейтропения с подтвержденной инфекцией ≥3 степени или сепсисом
- Тромбоцитопения 4 степени или тромбоцитопения 3 степени, осложненная кровотечением
- Нейтропения 4 степени продолжительностью 7 дней и более.
Негематологическая токсичность:
События 3-4 класса, за исключением:
- Тошнота или рвота без соответствующего противорвотного лечения.
- Трансаминит 3 степени не будет считаться токсичностью, ограничивающей дозу, если только это не повлечет за собой задержку в назначении лечения. Это нежелательное явление (НЯ) хорошо известно как вторичный эффект трабектедина в первых двух циклах и не имеет клинического значения.
Уровни повышения дозы:
УРОВЕНЬ -1: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 0,9 мг/м2 D1 Это уровень безопасности на случай, если уровень 0 вызывает DLT.
УРОВЕНЬ 0*: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,1 мг/м2 D1
УРОВЕНЬ 1: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,3 мг/м2 D1
УРОВЕНЬ 2: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,5 мг/м2 D1
УРОВЕНЬ 3**: Оларатумаб 20 мг/кг, цикл 1, день 1 (C1D1) и цикл 1, день 8 (C1D8) (индукция) + трабектедин 1,5 мг/м2 D1, оларатумаб 15 мг/кг, D1 и D8 (поддерживающая терапия) + трабектедин 1,5 мг/м2 D1
* Начальный уровень дозы равен 0.
**На УРОВНЕ 3 доза оларатумаба 20 мг/кг будет рассматриваться только для первых 2 доз (в качестве вводных доз, цикл 1, дни 1 и 8)) и затем поддерживающая доза будет составлять 15 мг/м2 для остальных циклов.
Каждый цикл включает 21 день. Не допускается повышение дозы для одного конкретного пациента.
Из соображений безопасности первый пациент будет находиться под наблюдением в течение 1 недели, прежде чем будет включен любой другой пациент, учитывая, что комбинация трабектедина и оларатумаба до сих пор не применялась ни к одному пациенту.
Для включения третьего пациента в данный уровень дозы необходимо иметь всю информацию о безопасности первого цикла двух предыдущих пациентов, включенных в тот же уровень дозы. Прежде чем перейти к следующему уровню дозы, необходимо наблюдать не менее трех пациентов в течение 3 недель (1 цикл).
Предлагаемое повышение уровня дозы трабектедина подтверждается предыдущими исследованиями фазы I, посвященными комбинации трабектедина. При STS самый низкий уровень трабектедина составил 0,9 мг/м2 для комбинации с доксорубицином 60 мг/м2 и оказался активным61. Комбинация с другими антиангиогенными агентами вызывала пролонгированные цитопении. Таким образом, начальный уровень 0 использует трабектедин 1,1 мг/м2.
* Образцы опухоли, которые необходимо собрать: самый последний архивный образец опухоли (1 блок) должен быть пожертвован для подтверждения диагноза и для анализа биомаркеров, а еще один образец опухоли после 2 циклов оларатумаба и трабектедина также является обязательным.
Когда это возможно, после лечения следует собрать еще один опухолевой блок.
* Трансляционное исследование:
- Оцените сигнальные пути, лежащие в основе ответа на комбинацию оларатумаба и трабектедина в образцах, залитых формалином и парафином (FFPE), от пациентов с ССГ (анализ панели биомаркеров молекулярной онкологии HTG (OBP)).
- Соотнесите потенциальные прогностические биомаркеры (иммуномодулирующие сигнатуры) ответа на оларатумаб и трабектедин с клиническими результатами, такими как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и оценка ответа.
- Сопоставить активность оларатумаба и трабектедина с профилированием экспрессии генов в моделях иммунокомпетентных мышей с 3-метилхолантреновой (3-MCA) фибросаркомой.
Образцы:
- Образцы FFPE (предварительная обработка), до зачисления и после цикла 2. Обе биопсии являются обязательными. Если пациент не получал никакого лечения в течение последних 6 месяцев до включения в исследование, любая биопсия, взятая в течение этого периода, будет приемлемой для трансляционного исследования.
- По возможности, по желанию пациента, после окончания лечения следует собрать еще один опухолевый блок.
- Образцы периферической крови, взятые на исходном уровне, на 8-й день цикла 1, на 2-й день перед циклом 2, на 3-й день перед циклом 1 и после документально подтвержденного ответа прогрессирования и после прогрессирования в 1 пробирке PAXgene и 2 пробирках BD Vacutainer® для клеточной подготовки (CPT)™ .
Тип исследования
Регистрация (Ожидаемый)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Madrid, Испания, 28006
- GEIS
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения конкретных процедур исследования и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение.
- Возраст: 18-80 лет.
- Гистологический диагноз саркомы мягких тканей: липосаркома (дедифференцированная и миксоидная/круглоклеточная), лейомиосаркома, недифференцированная плеоморфная саркома, синовиальная саркома, подтвержденная до подтверждения зачисления в центральный патологический обзор с помощью парафиновой опухолевой ткани.
- Метастатическое/распространенное заболевание в прогрессии за последние 6 месяцев.
Пациенты ранее получали по крайней мере антрациклины, если это было клинически показано.
Допускается предшествующее введение оларатумаба.
- Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.
- Состояние производительности ECOG 0-1.
- Адекватная функция печени, почек, сердца и крови.
Лабораторные тесты: гемоглобин > 9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³, количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³, общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл, ПВ≤ 1,5 ВГН и МНО ≤ 1,5, АСТ и АЛТ ≤ 2,5 раза выше. предел нормы, креатинин
≤ 1,5 мг/дл Кальций ≤ 12 мг/дл и уровень глюкозы в крови < 150 мг/дл, оценка белка в моче:
- Фракция выброса левого желудочка ≥ 50% по эхокардиограмме или MUGA-сканированию.
- Наличие центрального венозного портала обязательно до начала лечения.
- Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до зачисления. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.
Исключения: женщины, не способные к деторождению в связи с хирургической стерилизацией (по крайней мере, через 6 недель после хирургической двусторонней овариэктомии с гистерэктомией или без нее или перевязкой маточных труб), подтвержденной анамнезом или в период менопаузы. «Женщина в постменопаузе» — это женщина, отвечающая любому из следующих критериев:
- спонтанная аменорея в течение не менее 12 месяцев, не вызванная таким заболеванием, как нервная анорексия, и отсутствие приема лекарств во время аменореи, которые вызвали аменорею (например, оральные контрацептивы, гормоны, гонадотропин-рилизинг-гормон, антиэстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМЭР). ), или химиотерапия
- спонтанная аменорея от 6 до 12 месяцев и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 мМЕ/мл
Критерий исключения:
- Более 2 предшествующих линий химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предыдущий trabekedin не допускается.
- Повышенная чувствительность к оларатумабу.
- Следующие гистологии не включены: саркома Юинга, внескелетная остеосаркома, внескелетная миксоидная хондросаркома, саркома Капоши, рабдомиосаркома и гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST).
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая (не ограничиваясь): симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA] III/IV), нестабильную стенокардию или коронарную ангиопластику или стентирование в течение 24 недель до регистрации, нестабильную сердечную аритмию ( продолжающиеся сердечные аритмии по NCI-CTCAE] версии 5.0, степень >= 2), известное психическое заболевание, которое может ограничить соблюдение режима исследования, внутрисердечные дефибрилляторы, известные метастазы в сердце или аномальную морфологию сердечного клапана (>= степень 3).
- Положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к ВГС), указывающий на острую или хроническую инфекцию.
Другое заболевание или недомогание в течение последних 6 месяцев, включая любое из следующего:
- Инфаркт миокарда
- Шунтирование коронарных или периферических артерий
- Инсульт или транзиторная ишемическая атака
- Легочная эмболия
- Пациент намеренно запланировал или ему потребуется серьезное хирургическое вмешательство в ходе исследования.
- Социальная ситуация, препятствующая соблюдению режима обучения.
- Удлиненный интервал QTc (т. е. QTc > 450 мс у мужчин или QTc > 470 мс у женщин) на исходной ЭКГ.
- Кровотечение ≥ 3 степени за последние 4 недели.
- Женщины, которые беременны или кормят грудью.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Неограниченные циклы оларатумаба и трабектедина
Исследование представляет собой нерандомизированное, одностороннее, многоцентровое исследование фазы I, открытое. Правила повышения дозы включают пациентов в блоках по 3 или 6 пациентов. Лечение представляет собой комбинацию неограниченных циклов оралатумаба и трабектедина. |
Уровни повышения дозы: УРОВЕНЬ -1: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 0,9 мг/м2 D1 Это уровень безопасности на случай, если уровень 0 вызывает DLT. УРОВЕНЬ 0*: оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,1 мг/м2 D1. * Начальный уровень дозы равен 0. УРОВЕНЬ 1: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,3 мг/м2 D1. УРОВЕНЬ 2: Оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 + трабектедин 1,5 мг/м2 D1. УРОВЕНЬ 3**: оларатумаб 20 мг/кг C1D1 и C1D8 (индукция) + трабектедин 1,5 мг/м2 D1 и оларатумаб 15 мг/кг D1 и D8 (поддерживающая терапия) + трабектедин 1,5 мг/м2 D1 **На УРОВНЕ 3 доза оларатумаба 20 мг/кг будет рассматриваться только для первых 2 доз (в качестве вводных доз, цикл 1, дни 1 и 8). Затем поддерживающая доза составит 15 мг/м2 для остальных циклов.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Для определения максимально переносимой дозы (MTD) или рекомендуемой дозы для фазы II комбинации оларатумаба и трабектедина.
Временное ограничение: Продолжительность набора: 18 месяцев
|
Будет определен профиль безопасности для каждого уровня дозы.
|
Продолжительность набора: 18 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
Частота объективных ответов (ЧОО): ООО определяется как количество субъектов с лучшим общим ответом (ООР) в соответствии с RECIST 1.1.
|
Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
|
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
Время до прогрессирования или смерти от начала лечения
|
Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
Время от начала лечения до смерти
|
Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
|
Эффективность по критериям Choi
Временное ограничение: Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
Измеряется по ответу опухоли в соответствии с критериями Choi.
Критерии оценки будут основываться на выявлении целевых поражений на исходном уровне и последующем наблюдении за ними до прогрессирования опухоли.
|
Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
|
Корреляция клинического результата с трансляционными биомаркерами (см. Трансляционный раздел)
Временное ограничение: Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
Корреляция клинического результата с трансляционными биомаркерами (см. Трансляционный раздел)
|
Во время набора и последующего наблюдения (30 месяцев)
|
|
Качество жизни
Временное ограничение: Продолжительность набора: 18 месяцев
|
Измерено по опроснику QLQ-C30 EORTC.
|
Продолжительность набора: 18 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Учебный стул: Javier MARTIN-BROTO, MD, University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Ожидаемый)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .