Olaratumab Plus Trabectedin i avancerede bløddelssarkompatienter Bløddelssarkompatienter (OLATRASTS)

FASE I DESIGN

Antallet af evaluerbare patienter, der skal inkluderes i dette forsøg, er 25. Dog vil 28 patienter blive indskrevet under hensyntagen til muligheden for 3 ikke-evaluerbare tilfælde.

Dosiseskaleringsreglerne forløber som følger: Eskalering i kohorter på 3-6 patienter pr. dosisniveau. Tre patienter behandles på et givet dosisniveau. Hvis mindst 2 patienter observeres at have dosisbegrænsende toksicitet (DLT), defineres det forudgående dosisniveau som den maksimale tolerable dosis (MTD) (medmindre kun 3 patienter er blevet behandlet på dette niveau, i hvilket tilfælde det er den foreløbige MTD). Hvis 0 af de 3 patienter observeres at have DLT, eskaleres dosisniveauet et trin for den næste kohorte på 3 patienter, og processen fortsætter som ovenfor. Hvis præcis 1 af de 3 behandlede patienter viser DLT, behandles yderligere 3 patienter på det aktuelle dosisniveau. Hvis ingen af ​​disse yderligere 3 patienter viser DLT, eskaleres dosisniveauet for den næste kohorte på 3 patienter, og processen fortsætter som ovenfor; ellers er det tidligere dosisniveau defineret som MTD.

Dosisbegrænsende toksicitet (DLT) er sædvanligvis defineret som toksicitet i cyklus 1 grad 3 eller derover, bortset fra grad 3 neutropeni uden ledsagelse af enten feber eller infektion. Mere specifikt, til dette kliniske forsøg, vil DLT kun blive anvendt på en af ​​de følgende toksiciteter, der forekommer under den første behandlingscyklus:

Hæmatologisk toksicitet:

• Febril neutropeni med dokumenteret grad ≥3 infektion eller sepsis
• Grad 4 trombocytopeni eller grad 3 trombocytopeni kompliceret af blødning
• Grad 4 neutropeni, der varer 7 dage eller længere

Ikke-hæmatologisk toksicitet:

Klasse 3-4 begivenheder, eksklusive:

• Kvalme eller opkastning uden passende antiemetisk behandling.
• Grad 3 transaminitis vil ikke blive betragtet som dosisbegrænsende toksicitet, medmindre dette vil medføre en forsinkelse i behandlingsadministrationen. Denne bivirkning (AE) er velkendt som den sekundære virkning af trabectedin i de første to cyklusser og har ingen klinisk effekt.

Dosis-eskaleringsniveauer:

NIVEAU -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 0,9 mg/m2 D1 Dette er et sikkerhedsniveau i tilfælde af, at niveau 0 forårsager DLT.

NIVEAU 0*: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,1 mg/m2 D1

NIVEAU 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,3 mg/m2 D1

NIVEAU 2: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

NIVEAU 3**: Olaratumab 20 mg/kg Cyklus 1, Dag 1 (C1D1) og Cyklus 1, Dag 8 (C1D8) (induktion) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 og D8 (vedligeholdelse) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

* Startdosisniveau er 0.

**I NIVEAU 3 vil Olaratumab dosis på 20 mg/kg kun blive overvejet for de første 2 doser (som induktionsdoser, cyklus 1 dag 1 og 8)) og derefter vil vedligeholdelsesdosis være 15 mg/m2 for resten af cyklusser.

Hver cyklus omfatter 21 dage. Det er ikke tilladt at øge dosis for én given patient.

Af sikkerhedsgrunde vil den første patient blive fulgt i 1 uge, før en anden patient kan indskrives, givet end kombinationen af ​​trabectedin og olaratumab ikke er blevet administreret til nogen patient hidtil.

For at inkludere den tredje patient i et givet dosisniveau er det nødvendigt at have alle sikkerhedsoplysninger fra den første cyklus af de foregående 2 patienter inkluderet i det samme dosisniveau. Før man går videre til næste dosisniveau, skal mindst tre patienter have været fulgt i løbet af 3 uger (1 cyklus).

Den foreslåede eskalering af dosisniveauet for trabectedin understøttes af tidligere fase I-forsøg med fokus på trabectedin-kombination. Ved STS var det laveste niveau for trabectedin 0,9 mg/m2 for kombination med doxorubicin 60 mg/m2 og viste sig at være aktivt61. Med andre antiangiogene midler fremkaldte kombinationen forlængede cytopenier. Derfor bruger startniveau 0 Trabectedin 1,1mg/m2.

* Tumorprøver, der skal indsamles: Den seneste arkivtumorprøve (1 blok) skal doneres til diagnosebekræftelse og til biomarkøranalyse, og en anden tumorprøve efter 2 cyklusser med olaratumab og trabectedin er også obligatorisk.

Når det er muligt, bør en anden tumorblok indsamles efter behandlingen.

* Translationel undersøgelse:

1. Evaluer de signalveje, der ligger til grund for responsen på kombinationen af ​​olaratumab og trabectedin i formalin-fixe, paraffin-indlejrede (FFPE) prøver fra STS-patienter (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Korrelér de potentielle prædiktive biomarkører (immunmodulerende signatur) af responsen på olaratumab og trabectedin med klinikresultater, såsom progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og responsvurdering.
3. At korrelere aktiviteten af ​​olaratumab plus trabectedin med genekspressionsprofilering i 3-methylcholanthrene (3-MCA) fibrosarcoma immunkompetente musemodeller.

Prøver:

1. FFPE prøver (forbehandling), før tilmelding og efter cyklus 2. Begge biopsier er obligatoriske. Hvis patienten ikke har modtaget nogen behandling inden for de sidste 6 måneder før tilmeldingen, vil enhver biopsi, der tages inden for denne periode, være acceptabel for translationsstudiet.
2. Når det er muligt, eventuelt for patienten, bør en anden tumorblok indsamles efter endt behandling.
3. Perifere blodprøver taget ved baseline, cyklus 1 dag 8, præ-cyklus 2 dag 2, præ-cyklus 3 dag 1 og efter dokumenteret respons på progression og efter progression i 1 PAXgene-rør og 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .