Olaratumab plus trabectédine chez les patients atteints de sarcome des tissus mous à un stade avancé Patients atteints de sarcome des tissus mous (OLATRASTS)
Essai clinique de phase I sur l'olaratumab plus la trabectédine chez des patients atteints d'un sarcome des tissus mous à un stade avancé
Essai clinique multicentrique de phase I sur l'olaratumab plus la trabectédine chez des patients atteints d'un sarcome avancé des tissus mous.
L'olaratumab plus la trabectédine pourraient être synergiques et avec un profil de toxicité gérable dans le STS avancé.
L'étude est une étude de phase I, non randomisée, à un bras, multicentrique, en ouvert.
Les règles d'escalade de dose incluent les patients dans des blocs de 3 ou 6 patients. Le traitement est une combinaison de cycles illimités d'oralatumab et de trabectédine.
Critère principal de l'étude clinique de phase I :
- Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose recommandée d'olaratumab associé à la trabectédine dans le sarcome des tissus mous avancé
Critères secondaires de l'étude clinique :
- Taux de réponse objective (ORR) : ORR est défini comme le nombre de sujets avec une meilleure réponse globale (BOR) selon RECIST 1.1.
- Survie sans progression (SSP) : temps jusqu'à la progression ou le décès depuis le début du traitement.
- Survie globale (SG) : temps écoulé entre le début du traitement et le décès. Efficacité mesurée par la réponse tumorale selon les critères de Choi. Les critères d'évaluation seront basés sur l'identification des lésions cibles à l'état initial et leur suivi jusqu'à la progression tumorale.
- Corrélation des résultats cliniques avec les biomarqueurs translationnels.
- Qualité de vie (QoL) mesurée par le questionnaire QLQ-C30 de l'EORTC
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
CONCEPTION DE LA PHASE I
Le nombre de patients évaluables à inclure dans cet essai est de 25. Cependant 28 patients seront inscrits compte tenu de la possibilité de 3 cas non évaluables.
Les règles d'escalade de dose procèdent comme suit : escalade dans des cohortes de 3 à 6 patients par niveau de dose. Trois patients sont traités à un niveau de dose donné. Si au moins 2 patients présentent une toxicité limitant la dose (DLT), le niveau de dose précédent est défini comme la dose maximale tolérable (DMT) (sauf si seulement 3 patients ont été traités à ce niveau, auquel cas il s'agit de la dose provisoire MTD). Si 0 des 3 patients présente une DLT, le niveau de dose est augmenté d'un niveau pour la cohorte suivante de 3 patients, et le processus se poursuit comme ci-dessus. Si exactement 1 des 3 patients traités présente une DLT, 3 patients supplémentaires sont traités au niveau de dose actuel. Si aucun de ces 3 patients supplémentaires ne présente de DLT, le niveau de dose est augmenté pour la prochaine cohorte de 3 patients, et le processus se poursuit comme ci-dessus ; sinon, le niveau de dose précédent est défini comme la MTD.
La toxicité limitant la dose (DLT) est généralement définie comme une toxicité du cycle 1 de grade 3 ou plus, à l'exception de la neutropénie de grade 3 non accompagnée de fièvre ou d'infection. Plus précisément, pour cet essai clinique, le DLT ne sera appliqué qu'à l'une ou l'autre des toxicités suivantes survenant au cours du premier cycle de traitement :
Toxicité hématologique :
- Neutropénie fébrile avec infection documentée de grade ≥3 ou septicémie
- Thrombocytopénie de grade 4 ou thrombocytopénie de grade 3 compliquée par une hémorragie
- Neutropénie de grade 4 durant 7 jours ou plus
Toxicités non hématologiques :
Événements de niveau 3-4, à l'exclusion de :
- Nausées ou vomissements sans traitement antiémétique approprié.
- La transaminite de grade 3 ne sera pas considérée comme une toxicité limitant la dose à moins que cela n'entraîne un retard dans l'administration du traitement. Cet événement indésirable (EI) est bien connu comme effet secondaire de la trabectédine dans les deux premiers cycles et n'a pas d'impact clinique.
Niveaux d'escalade de dose :
NIVEAU -1 : Olaratumab 15 mg/Kg D1 et D8 + Trabectédine 0,9 mg/m2 D1 Il s'agit d'un niveau de sécurité dans le cas où le niveau 0 provoque une DLT.
NIVEAU 0* : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,1 mg/m2 J1
NIVEAU 1 : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,3 mg/m2 J1
NIVEAU 2 : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1
NIVEAU 3** : Olaratumab 20 mg/kg Cycle 1, Jour 1 (C1D1) et Cycle 1, Jour 8 (C1D8) (induction) + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1 Olaratumab 15 mg/kg J1 et J8 (entretien) + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1
* Le niveau de départ de la dose est 0.
**Dans le NIVEAU 3, la dose d'olaratumab de 20 mg/kg ne sera envisagée que pour les 2 premières doses (en tant que doses d'induction, cycle 1, jours 1 et 8)), puis la dose d'entretien sera de 15 mg/m2 pour le reste de cycles.
Chaque cycle comprend 21 jours. Il n'est pas permis d'augmenter la dose pour un patient donné.
Pour des raisons de sécurité, le premier patient sera suivi pendant 1 semaine avant qu'un autre patient puisse être recruté, étant donné que la combinaison de trabectédine et d'olaratumab n'a été administrée à aucun patient jusqu'à présent.
Pour l'inclusion du troisième patient dans un niveau de dose donné, il est nécessaire de disposer de toutes les informations de sécurité du premier cycle des 2 patients précédents inclus dans le même niveau de dose. Avant de passer au niveau de dose suivant, au moins trois patients doivent avoir été suivis pendant 3 semaines (1 cycle).
L'augmentation proposée de la dose de trabectédine est étayée par des essais de phase I antérieurs axés sur la combinaison de trabectédine. Dans le STS, le niveau le plus bas de trabectédine était de 0,9 mg/m2 en association avec la doxorubicine 60 mg/m2 et s'est avéré actif61. Avec d'autres agents anti-angiogéniques, l'association a produit des cytopénies prolongées. Par conséquent, le niveau de départ 0 utilise Trabectedin 1,1 mg/m2.
* Échantillons tumoraux à prélever : L'échantillon tumoral d'archive le plus récent (1 bloc) doit être donné pour la confirmation du diagnostic et pour l'analyse des biomarqueurs et un autre échantillon tumoral après 2 cycles d'olaratumab et de trabectédine est également obligatoire.
Lorsque cela est possible, un autre bloc tumoral doit être prélevé après le traitement.
* Étude translationnelle :
- Évaluer les voies de signalisation sous-jacentes à la réponse à la combinaison d'olaratumab et de trabectédine dans des échantillons de formol-fixe, inclus en paraffine (FFPE), provenant de patients STS (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
- Corréler les biomarqueurs prédictifs potentiels (signature immunomodulatrice) de la réponse à l'olaratumab et à la trabectédine, avec les résultats cliniques, tels que la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) et l'évaluation de la réponse.
- Corréler l'activité de l'olaratumab plus la trabectédine avec le profilage de l'expression génique dans des modèles de souris immunocompétentes atteintes de fibrosarcome au 3-méthylcholanthrène (3-MCA).
Échantillons :
- Échantillons FFPE (pré-traitement), avant l'inscription et après le cycle 2. Les deux biopsies sont obligatoires. Si le patient n'a reçu aucun traitement au cours des 6 derniers mois précédant l'inscription, toute biopsie réalisée dans ce délai sera acceptable pour l'étude translationnelle.
- Lorsque cela est possible, éventuellement pour le patient, un autre bloc tumoral doit être prélevé après la fin du traitement.
- Échantillons de sang périphérique prélevés au départ, cycle 1 jours 8, pré-cycle 2 jour 2, pré-cycle 3 jour 1 et après réponse documentée de progression et après progression dans 1 tube PAXgene et 2 tubes de préparation cellulaire BD Vacutainer® (CPT)™ .
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Madrid, Espagne, 28006
- GEIS
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.
- Âge : 18-80 ans.
- Diagnostic histologique de sarcome des tissus mous : liposarcome (dédifférencié et myxoïde/cellules rondes), léiomyosarcome, sarcome pléomorphe indifférencié, sarcome synovial confirmé, avant confirmation d'inscription, par examen anatomopathologique central par un tissu tumoral inclus en paraffine.
- Maladie métastatique / avancée en progression au cours des 6 derniers mois.
Les patients avaient préalablement reçu au moins des anthracyclines si cela était cliniquement indiqué.
L'administration antérieure d'olaratumab est autorisée.
- Maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1.
- Statut de performance ECOG de 0-1.
- Fonction hépatique, rénale, cardiaque et hématologique adéquate.
Tests de laboratoire comme suit : Hémoglobine > 9 g/dl, nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm³, numération plaquettaire ≥ 100 000/mm³, bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl, PT≤ 1,5 LSN et INR ≤ 1,5, AST et ALT ≤ 2,5 fois supérieurs limite de la normale, Créatinine
≤ 1,5 mg/dL Calcium ≤ 12 mg/dL et Glycémie < 150 mg/dL, Évaluation des protéines urinaires :
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % par échocardiogramme ou MUGA scan.
- La présence d'un portail veineux central est obligatoire avant le début du traitement.
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser des précautions contraceptives hautement efficaces pendant l'essai et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Une méthode très efficace de contraception est définie comme une méthode qui se traduit par un faible taux d'échec (c'est-à-dire
Exceptions : Femmes non en âge de procréer en raison d'une stérilisation chirurgicale (au moins 6 semaines après une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie ou ligature des trompes) confirmée par des antécédents médicaux ou la ménopause. Une « femme ménopausée » est une femme répondant à l'un des critères suivants :
- aménorrhée spontanée depuis au moins 12 mois, non induite par une condition médicale telle que l'anorexie mentale et ne pas prendre de médicaments pendant l'aménorrhée qui a induit l'aménorrhée (par exemple, contraceptifs oraux, hormones, hormone de libération des gonadotrophines, anti-œstrogènes, modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM ), ou chimiothérapie
- aménorrhée spontanée pendant 6 à 12 mois et taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL
Critère d'exclusion:
- Plus de 2 lignes précédentes de chimiothérapie pour une maladie avancée. La trabectédine précédente n'est pas autorisée.
- Hypersensibilité à l'olaratumab.
- Les histologies suivantes ne sont pas incluses : sarcome d'Ewing, ostéosarcome extrasquelettique, chondrosarcome myxoïde extrasquelettique, sarcome de Kaposi, rhabdomyosarcome et tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris (sans s'y limiter) : insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (New York Heart Association [NYHA] III/IV), angor instable ou angioplastie coronarienne, ou pose d'un stent dans les 24 semaines précédant l'enregistrement, arythmie cardiaque instable ( dysrythmies cardiaques en cours du NCI-CTCAE] version 5.0 Grade >= 2), maladie psychiatrique connue qui limiterait la conformité à l'étude, défibrillateurs intracardiaques, métastases cardiaques connues ou morphologie anormale des valves cardiaques (>= Grade 3).
- Test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
Autre maladie ou maladie au cours des 6 derniers mois, y compris l'un des éléments suivants :
- Infarctus du myocarde
- Greffe de pontage coronarien ou périphérique
- Accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
- Embolie pulmonaire
- Le patient a électivement prévu ou nécessitera une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
- Situation sociale qui empêcherait la conformité à l'étude.
- Intervalle QTc prolongé (c'est-à-dire, QTc > 450 msec pour les hommes ou QTc > 470 msec pour les femmes) sur l'ECG de base.
- Hémorragie ≥ Grade 3 au cours des 4 dernières semaines.
- Les femmes enceintes ou qui allaitent.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cycles illimités d'olaratumab et de trabectédine
L'étude est une étude de phase I, non randomisée, à un bras, multicentrique, en ouvert. Les règles d'escalade de dose incluent les patients dans des blocs de 3 ou 6 patients. Le traitement est une combinaison de cycles illimités d'oralatumab et de trabectédine. |
Niveaux d'escalade de dose : NIVEAU -1 : Olaratumab 15 mg/Kg D1 et D8 + Trabectédine 0,9 mg/m2 D1 Il s'agit d'un niveau de sécurité dans le cas où le niveau 0 provoque une DLT. NIVEAU 0* : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,1 mg/m2 J1. * Le niveau de départ de la dose est 0. NIVEAU 1 : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,3 mg/m2 J1. NIVEAU 2 : Olaratumab 15 mg/Kg J1 et J8 + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1. NIVEAU 3** : Olaratumab 20 mg/kg C1D1 et C1D8 (induction) + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1 et Olaratumab 15 mg/kg J1 et J8 (entretien) + Trabectédine 1,5 mg/m2 J1 **Au NIVEAU 3, la dose d'olaratumab de 20 mg/kg sera envisagée uniquement pour les 2 premières doses (comme doses d'induction, cycle 1 jours 1 et 8). Ensuite, la dose d'entretien sera de 15 mg/m2 pour le reste des cycles.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Déterminer la dose maximale tolérée (DMT) ou la dose recommandée pour la phase II d'olaratumab plus trabectédine.
Délai: Durée du recrutement : 18 mois
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Il sera déterminé le profil de sécurité pour chaque niveau de dose.
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Durée du recrutement : 18 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse objective (ORR)
Délai: Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Taux de réponse objective (ORR) : ORR est défini comme le nombre de sujets avec une meilleure réponse globale (BOR) selon RECIST 1.1.
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Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Survie sans progression (PFS)
Délai: Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Délai jusqu'à progression ou décès depuis le début du traitement
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Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Survie globale (SG)
Délai: Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Délai entre le début du traitement et le décès
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Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Efficacité selon les critères de Choi
Délai: Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Mesuré par la réponse tumorale selon les critères de Choi.
Les critères d'évaluation seront basés sur l'identification des lésions cibles à l'état initial et leur suivi jusqu'à la progression tumorale
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Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Corrélation des résultats cliniques avec les biomarqueurs translationnels (voir la section translationnelle)
Délai: Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Corrélation des résultats cliniques avec les biomarqueurs translationnels (voir la section translationnelle)
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Pendant le recrutement et le suivi (30 mois)
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Qualité de vie
Délai: Durée du recrutement : 18 mois
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Mesuré par le questionnaire QLQ-C30 de l'EORTC.
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Durée du recrutement : 18 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Javier MARTIN-BROTO, MD, University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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