Olaratumab plus Trabectedin bei Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom Patienten mit Weichteilsarkom (OLATRASTS)

PHASE I DESIGN

Die Anzahl der auswertbaren Patienten, die in diese Studie eingeschlossen werden sollen, beträgt 25. Es werden jedoch 28 Patienten aufgenommen, wobei die Möglichkeit von 3 nicht auswertbaren Fällen in Betracht gezogen wird.

Die Dosiseskalationsregeln gehen wie folgt vor: Eskalation in Kohorten von 3–6 Patienten pro Dosisstufe. Drei Patienten werden mit einem gegebenen Dosisniveau behandelt. Wenn bei mindestens 2 Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird, wird die vorherige Dosisstufe als maximal tolerierbare Dosis (MTD) definiert (es sei denn, nur 3 Patienten wurden mit dieser Dosis behandelt, in diesem Fall handelt es sich um die vorläufige Dosis). MTD). Wenn bei 0 der 3 Patienten DLT beobachtet wird, wird die Dosisstufe für die nächste Kohorte von 3 Patienten um einen Schritt eskaliert, und der Prozess wird wie oben fortgesetzt. Wenn genau 1 der 3 behandelten Patienten DLT zeigt, werden 3 weitere Patienten mit der aktuellen Dosisstufe behandelt. Wenn keiner dieser zusätzlichen 3 Patienten DLT zeigt, wird die Dosisstufe für die nächste Kohorte von 3 Patienten eskaliert und der Prozess wie oben fortgesetzt; andernfalls wird die vorherige Dosisstufe als MTD definiert.

Dosisbegrenzende Toxizität (DLT) wird normalerweise als Toxizität im Zyklus 1 Grad 3 oder höher definiert, mit Ausnahme von Neutropenie Grad 3, die weder von Fieber noch von einer Infektion begleitet wird. Genauer gesagt wird DLT für diese klinische Studie nur bei einer der folgenden Toxizitäten angewendet, die während des ersten Behandlungszyklus auftreten:

Hämatologische Toxizität:

• Febrile Neutropenie mit dokumentierter Infektion ≥ 3. Grades oder Sepsis
• Thrombozytopenie Grad 4 oder Thrombozytopenie Grad 3, kompliziert durch Blutung
• Neutropenie Grad 4, die 7 Tage oder länger andauert

Nicht-hämatologische Toxizitäten:

Veranstaltungen der Grade 3-4, ausgenommen:

• Übelkeit oder Erbrechen ohne angemessene antiemetische Behandlung.
• Eine Grad-3-Transaminitis wird nicht als dosisbegrenzende Toxizität angesehen, es sei denn, dies würde zu einer Verzögerung der Behandlungsverabreichung führen. Dieses unerwünschte Ereignis (AE) ist als sekundäre Wirkung von Trabectedin in den ersten beiden Zyklen bekannt und hat keine klinischen Auswirkungen.

Dosis-Eskalationsstufen:

STUFE -1: Olaratumab 15 mg/kg D1 und D8 + Trabectedin 0,9 mg/m2 D1 Dies ist eine Sicherheitsstufe für den Fall, dass Stufe 0 DLT verursacht.

STUFE 0*: Olaratumab 15 mg/kg D1 und D8 + Trabectedin 1,1 mg/m2 D1

STUFE 1: Olaratumab 15 mg/kg D1 und D8 + Trabectedin 1,3 mg/m2 D1

STUFE 2: Olaratumab 15 mg/kg D1 und D8 + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

STUFE 3**: Olaratumab 20 mg/kg Zyklus 1, Tag 1 (C1D1) und Zyklus 1, Tag 8 (C1D8) (Induktion) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 und D8 (Erhaltung) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

* Das Anfangsniveau der Dosis ist 0.

**In LEVEL 3 wird eine Olaratumab-Dosis von 20 mg/kg nur für die ersten 2 Dosen (als Induktionsdosen, Zyklus 1, Tage 1 und 8) berücksichtigt, und dann beträgt die Erhaltungsdosis 15 mg/m2 für den Rest von Zyklen.

Jeder Zyklus umfasst 21 Tage. Eine Dosissteigerung für einen bestimmten Patienten ist nicht zulässig.

Aus Sicherheitsgründen wird der erste Patient eine Woche lang nachbeobachtet, bevor ein weiterer Patient aufgenommen werden kann, da die Kombination von Trabectedin und Olaratumab bisher noch keinem Patienten verabreicht wurde.

Für die Aufnahme des dritten Patienten in eine bestimmte Dosisstufe ist es erforderlich, alle Sicherheitsinformationen des ersten Zyklus der vorherigen 2 Patienten in derselben Dosisstufe zu haben. Bevor mit der nächsten Dosisstufe fortgefahren wird, müssen mindestens drei Patienten über einen Zeitraum von 3 Wochen (1 Zyklus) nachbeobachtet worden sein.

Die vorgeschlagene Eskalation der Trabectedin-Dosis wird durch frühere Phase-I-Studien gestützt, die sich auf die Trabectedin-Kombination konzentrierten. Bei STS betrug der niedrigste Wert für Trabectedin 0,9 mg/m2 für die Kombination mit Doxorubicin 60 mg/m2 und erwies sich als aktiv61. Mit anderen antiangiogenen Mitteln führte die Kombination zu verlängerten Zytopenien. Daher verwendet die Ausgangsstufe 0 Trabectedin 1,1 mg/m2.

* Zu sammelnde Tumorproben: Zur Diagnosesicherung und zur Biomarkeranalyse muss die aktuellste Archiv-Tumorprobe (1 Block) gespendet werden und eine weitere Tumorprobe nach 2 Zyklen Olaratumab und Trabectedin ist ebenfalls obligatorisch.

Wenn möglich, sollte nach der Behandlung ein weiterer Tumorblock entnommen werden.

* Translationale Studie:

1. Bewerten Sie die Signalwege, die der Reaktion auf die Kombination von Olaratumab und Trabectedin in formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Proben von STS-Patienten zugrunde liegen (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Korrelieren Sie die potenziellen prädiktiven Biomarker (immunmodulatorische Signatur) des Ansprechens auf Olaratumab und Trabectedin mit klinischen Ergebnissen wie dem progressionsfreien Überleben (PFS), dem Gesamtüberleben (OS) und der Beurteilung des Ansprechens.
3. Korrelieren der Aktivität von Olaratumab plus Trabectedin mit Genexpressionsprofilen in Modellen immunkompetenter 3-Methylcholanthren (3-MCA)-Fibrosarkom-Mäuse.

Proben:

1. FFPE-Proben (Vorbehandlung), vor der Aufnahme und nach Zyklus 2. Beide Biopsien sind obligatorisch. Wenn der Patient in den letzten 6 Monaten vor der Aufnahme keine Behandlung erhalten hat, wird jede innerhalb dieses Zeitraums entnommene Biopsie für die translationale Studie akzeptiert.
2. Wenn es für den Patienten möglich ist, sollte nach Beendigung der Behandlung ein weiterer Tumorblock gesammelt werden.
3. Periphere Blutproben, entnommen zu Studienbeginn, Zyklus 1, Tage 8, vor Zyklus 2, Tag 2, vor Zyklus 3, Tag 1 und nach dokumentiertem Ansprechen der Progression und nach Progression in 1 PAXgene-Röhrchen und 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tubes (CPT)™ .