Olaratumab Plus Trabectedin pitkälle edenneillä pehmytkudossarkoomapotilailla Pehmytkudossarkoomapotilailla (OLATRASTS)
Olaratumab Plus Trabectedinin vaiheen I kliininen tutkimus pitkälle edenneillä pehmytkudossarkoomapotilailla
Vaihe I, monikeskuskliininen tutkimus olaratumabista ja trabektediinistä potilailla, joilla on edennyt pehmytkudossarkooma.
Olaratumabi ja trabektediini voivat olla synergistisiä ja niillä voi olla hallittavissa oleva toksisuusprofiili pitkälle edenneessä STS:ssä.
Tutkimus on vaiheen I, ei-satunnaistettu, yksikätinen, monikeskustutkimus, avoin tutkimus.
Annoksen korotussäännöt sisältävät potilaat 3–6 potilaan ryhmissä. Hoito on yhdistelmä rajoittamattomia oralatumabi- ja trabektediinijaksoja.
Vaiheen I ensisijaisen kliinisen tutkimuksen päätepiste:
- Määritä suurin siedetty annos (MTD) tai suositeltu annos olaratumabia yhdistettynä trabektediiniin edenneen pehmytkudossarkooman hoidossa
Toissijaisen kliinisen tutkimuksen päätepisteet:
- Objective Response Rate (ORR): ORR määritellään niiden koehenkilöiden lukumääräksi, joilla on paras kokonaisvaste (BOR) RECIST 1.1:n mukaisesti.
- Progression vapaa eloonjääminen (PFS): aika taudin etenemiseen tai kuolemaan hoidon aloittamisesta.
- Kokonaiseloonjäämisaika (OS): Aika hoidon aloittamisesta kuolemaan. Teho mitataan kasvainvasteen avulla Choi-kriteerien mukaisesti. Arviointikriteerit perustuvat kohdeleesioiden tunnistamiseen lähtötilanteessa ja niiden seurantaan kasvaimen etenemiseen saakka.
- Kliinisen tuloksen korrelaatio translaation biomarkkerien kanssa.
- Elämänlaatu (QoL) mitattuna EORTC:n QLQ-C30-kyselylomakkeella
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
VAIHE I SUUNNITTELU
Tähän tutkimukseen osallistuvien arvioitavien potilaiden määrä on 25. Kuitenkin 28 potilasta otetaan mukaan ottaen huomioon 3 ei-arvioitavan tapauksen mahdollisuus.
Annoksen korotussäännöt etenevät seuraavasti: nostetaan 3-6 potilaan kohortteina annostasoa kohden. Kolmea potilasta hoidetaan tietyllä annostasolla. Jos vähintään kahdella potilaalla havaitaan olevan annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT), aiempi annostaso määritellään suurimmaksi siedettäväksi annokseksi (MTD) (ellei tällä tasolla ole hoidettu vain kolmea potilasta, jolloin se on alustava MTD). Jos 0:lla kolmesta potilaasta havaitaan DLT, annostasoa nostetaan yksi askel seuraavalle 3 potilaan kohortille, ja prosessi jatkuu kuten edellä. Jos tarkalleen yhdellä kolmesta hoidetusta potilaasta ilmenee DLT, 3 muuta potilasta hoidetaan nykyisellä annostasolla. Jos yksikään näistä kolmesta lisäpotilaasta ei osoita DLT:tä, annostasoa nostetaan seuraavalle 3 potilaan kohortille ja prosessi jatkuu kuten edellä; muuten aikaisempi annostaso määritellään MTD:ksi.
Annosta rajoittava toksisuus (DLT) määritellään yleensä syklin 1 asteen 3 tai sitä korkeammaksi toksisuudeksi, lukuun ottamatta asteen 3 neutropeniaa, johon ei liity kuumetta tai infektiota. Tarkemmin sanottuna tässä kliinisessä tutkimuksessa DLT:tä sovelletaan vain jompaankumpaan seuraavista toksisuuksista, jotka esiintyvät ensimmäisen hoitojakson aikana:
Hematologinen toksisuus:
- Kuumeinen neutropenia, johon liittyy dokumentoitu asteen ≥3 infektio tai sepsis
- Asteen 4 trombosytopenia tai verenvuodosta komplisoitunut asteen 3 trombosytopenia
- Asteen 4 neutropenia, joka kestää 7 päivää tai kauemmin
Ei-hematologiset toksisuus:
Luokat 3-4 tapahtumat, ei kuitenkaan:
- Pahoinvointi tai oksentelu ilman asianmukaista antiemeettistä hoitoa.
- Asteen 3 transaminiittia ei pidetä annosta rajoittavana toksisuutena, ellei tämä viivästy hoidon antamista. Tämä haittatapahtuma (AE) tunnetaan hyvin trabektediinin toissijaisena vaikutuksena kahdessa ensimmäisessä syklissä, eikä sillä ole kliinistä vaikutusta.
Annoksen korotustasot:
TASO -1: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 0,9 mg/m2 D1 Tämä on turvataso siinä tapauksessa, että taso 0 aiheuttaa DLT:n.
TASO 0*: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,1 mg/m2 D1
TASO 1: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,3 mg/m2 D1
TASO 2: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,5 mg/m2 D1
TASO 3**: Olaratumabi 20 mg/kg sykli 1, päivä 1 (C1D1) ja sykli 1, päivä 8 (C1D8) (induktio) + trabektediini 1,5 mg/m2 D1 Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 (ylläpito) + trabektediini 1,5 mg/m2 D1
* Annoksen aloitustaso on 0.
**TASOLLA 3 Olaratumabiannosta 20 mg/kg harkitaan vain kahdella ensimmäisellä annoksella (aloitusannoksina, sykli 1 päivät 1 ja 8) ja sen jälkeen ylläpitoannos on 15 mg/m2 lopuilla. syklistä.
Jokainen sykli sisältää 21 päivää. Annoksen nostaminen ei ole sallittua yhdelle tietylle potilaalle.
Turvallisuussyistä ensimmäistä potilasta seurataan 1 viikon ajan ennen kuin muita potilaita voidaan ottaa mukaan, sillä trabektediinin ja olaratumabin yhdistelmää ei ole toistaiseksi annettu kenellekään potilaalle.
Kolmannen potilaan sisällyttämiseksi tietylle annostasolle on välttämätöntä, että kaikki kahden edellisen potilaan ensimmäisen jakson turvallisuustiedot sisältyvät samaan annostasoon. Ennen kuin siirrytään seuraavalle annostasolle, vähintään kolmea potilasta on seurattava 3 viikon ajan (1 sykli).
Ehdotettua trabektediinin annostason nostamista tukevat aiemmat vaiheen I tutkimukset, joissa keskityttiin trabektediiniyhdistelmään. STS:ssä trabektediinin alin taso oli 0,9 mg/m2 yhdistelmänä doksorubisiinin 60 mg/m2 kanssa, ja se osoitti olevan aktiivinen61. Muiden antiangiogeenisten aineiden yhdistelmä aiheutti pitkittyneitä sytopenioita. Siksi aloitustasolla 0 käytetään trabectediiniä 1,1 mg/m2.
* Kerättävät kasvainnäytteet: Viimeisin arkistokasvainnäyte (1 lohko) on luovutettava diagnoosin vahvistamista ja biomarkkerianalyysiä varten, ja toinen kasvainnäyte 2 olaratumabi- ja trabektediinisyklin jälkeen on myös pakollinen.
Hoidon jälkeen tulee kerätä uusi kasvainlohko, mikäli mahdollista.
* Käännöstutkimus:
- Arvioi signaalireitit, jotka ovat taustalla vasteen olaratumabin ja trabektediinin yhdistelmään STS-potilaiden parafiiniin upotetuissa formaliini-fixe- (FFPE) -näytteissä (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
- Korreloi olaratumabi- ja trabektediinivasteen mahdolliset ennustavat biomarkkerit (immunomodulatorinen allekirjoitus) kliinisten tulosten kanssa, kuten etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS) ja vastearviointi.
- Korreloida olaratumabin ja trabektediinin aktiivisuus geeniekspressioprofiloinnin kanssa 3-metyylikolantreenin (3-MCA) fibrosarkooman immunokompetenteissa hiirimalleissa.
Näytteet:
- FFPE-näytteet (esikäsittely), ennen rekisteröintiä ja syklin 2 jälkeen. Molemmat biopsiat ovat pakollisia. Jos potilas ei ole saanut mitään hoitoa viimeisten 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, kaikki tänä aikana otettu biopsia hyväksytään translaatiotutkimukseen.
- Jos mahdollista, valinnaisesti potilaalle, tulee kerätä uusi kasvainlohko hoidon päätyttyä.
- Perifeeriset verinäytteet otettu lähtötilanteessa, sykli 1 päivää 8, esikierto 2 päivää 2, esikierto 3 päivää 1 ja dokumentoidun etenemisvasteen jälkeen ja etenemisen jälkeen 1 PAXgene putkessa ja 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Madrid, Espanja, 28006
- GEIS
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaiden on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden suorittamista, ja heidän on oltava valmiita noudattamaan hoitoa ja seurantaa.
- Ikä: 18-80 vuotta.
- Pehmytkudossarkooman histologinen diagnoosi: liposarkooma (differentioitunut ja myksoidi/pyöreä solu), leiomyosarkooma, erilaistumaton pleomorfinen sarkooma, nivelsarkooma varmistettu ennen ilmoittautumisen vahvistamista keskuspatologiatarkastelulla parafiiniin upotetulla kasvainkudoksella.
- Metastaattinen/edennyt sairaus etenemässä viimeisen 6 kuukauden aikana.
Potilaat olivat aiemmin saaneet vähintään antrasykliinejä, jos se oli kliinisesti aiheellista.
Aiempi olaratumabin antaminen on sallittua.
- Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
- ECOG-suorituskykytila 0-1.
- Riittävä maksan, munuaisten, sydämen ja hematologinen toiminta.
Seuraavat laboratoriokokeet: hemoglobiini >9g/dl, absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mm³, verihiutalemäärä ≥ 100000/mm³, kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 mg/dl, PT≤ ≤ 1,5 ULN, PT≤ 1,5 ULN ja A.1.5 kertaa. normaalin raja, kreatiniini
≤ 1,5 mg/dl Kalsium ≤ 12 mg/dl ja veren glukoosi < 150 mg/dl, Virtsan proteiinin arviointi:
- Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % kaikukardiogrammin tai MUGA-skannauksen perusteella.
- Keskuslaskimoportaali on pakollinen ennen hoidon aloittamista.
- Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevat naiset ja miehet, ja heidän on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja 6 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli
Poikkeukset: Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä kirurgisen steriloinnin vuoksi (vähintään 6 viikkoa kirurgisen molemminpuolisen munanpoiston jälkeen, kohdunpoiston tai munanjohtimen sidonnan kanssa tai ilman), jotka on vahvistettu sairaushistorialla tai vaihdevuodet. "Postmenopausaalinen nainen" on nainen, joka täyttää jommankumman seuraavista kriteereistä:
- spontaani amenorrea vähintään 12 kuukauden ajan, jota ei ole aiheuttanut jokin sairaus, kuten anorexia nervosa, ja lääkkeiden käyttämättä kuukautisvuodon aiheuttaneen kuukautisvuodon aikana (esim. suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, hormonit, gonadotropiinia vapauttava hormoni, antiestrogeenit, selektiiviset estrogeenireseptorit (SERM) ) tai kemoterapiaa
- spontaani amenorrea 6-12 kuukauden ajan ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso >40 mIU/ml
Poissulkemiskriteerit:
- Yli 2 aikaisempaa kemoterapialinjaa edenneen taudin hoitoon. Edellinen trabektediini ei ole sallittu.
- Yliherkkyys olaratumabille.
- Seuraavat histologiat eivät sisälly: Ewing-sarkooma, luuston ulkopuolinen osteosarkooma, luuston ulkopuolinen myksoidinen kondrosarkooma, Kaposin sarkooma, rabdomyosarkooma ja gastrointestinaalinen stroomakasvain (GIST).
- Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien (ei rajoittuen): oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) (New York Heart Association [NYHA] III/IV), epästabiili angina pectoris tai sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 24 viikon sisällä ennen rekisteröintiä, epästabiili sydämen rytmihäiriö ( meneillään olevat sydämen rytmihäiriöt NCI-CTCAE] versio 5.0 Grade >= 2), tunnettu psykiatrinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimukseen osallistumista, sydämensisäiset defibrillaattorit, tunnetut sydämen etäpesäkkeet tai epänormaali sydämen läppämorfologia (>= aste 3).
- Positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
Muu sairaus tai sairaus viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien jokin seuraavista:
- Sydäninfarkti
- Sepelvaltimon tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus
- Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
- Keuhkoveritulppa
- Potilas on valinnaisesti suunnitellut tai tarvitsee suuren leikkauksen tutkimuksen aikana
- Sosiaalinen tilanne, joka estäisi opintosuorituksen.
- Pidentynyt QTc-aika (eli QTc > 450 ms miehillä tai QTc > 470 ms naisilla) EKG:ssa lähtötilanteessa.
- Verenvuoto ≥ aste 3 viimeisen 4 viikon aikana.
- Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Rajoittamattomat Olaratumabin ja Trabektediinin jaksot
Tutkimus on vaihe I, ei-satunnaistettu, yksikätinen, monikeskustutkimus, avoin tutkimus. Annoksen korotussäännöt sisältävät potilaat 3–6 potilaan ryhmissä. Hoito on yhdistelmä rajoittamattomia oralatumabi- ja trabektediinijaksoja. |
Annoksen nousutasot: TASO -1: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 0,9 mg/m2 D1 Tämä on turvataso siinä tapauksessa, että taso 0 aiheuttaa DLT:n. TASO 0*: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,1 mg/m2 D1. * Annoksen aloitustaso on 0. TASO 1: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,3 mg/m2 D1. TASO 2: Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 + Trabektediini 1,5 mg/m2 D1. TASO 3**: Olaratumabi 20 mg/kg C1D1 ja C1D8 (induktio) + Trabektediini 1,5 mg/m2 D1 ja Olaratumabi 15 mg/kg D1 ja D8 (ylläpito) + Trabektediini 1,5 mg/m2 D1 **TASOLLA 3 Olaratumabiannosta 20 mg/kg harkitaan vain kahdella ensimmäisellä annoksella (aloitusannoksina, sykli 1 päivät 1 ja 8). Sitten ylläpitoannos on 15 mg/m2 loput jaksot.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Olaratumabin ja trabektediinin faasin II suurimman siedetyn annoksen (MTD) tai suositellun annoksen määrittämiseksi.
Aikaikkuna: Rekrytoinnin kesto: 18 kuukautta
|
Jokaiselle annostasolle määritetään turvallisuusprofiili.
|
Rekrytoinnin kesto: 18 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Objektiivinen vasteprosentti (ORR)
Aikaikkuna: Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
Objective Response Rate (ORR): ORR määritellään niiden koehenkilöiden lukumääräksi, joilla on paras kokonaisvaste (BOR) RECIST 1.1:n mukaisesti.
|
Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
|
Progression vapaa selviytyminen (PFS)
Aikaikkuna: Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
Aika etenemiseen tai kuolemaan hoidon aloittamisesta
|
Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
|
Kokonaiseloonjääminen (OS)
Aikaikkuna: Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
Aika hoidon aloittamisesta kuolemaan
|
Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
|
Teho Choi-kriteerien mukaan
Aikaikkuna: Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
Mitattu kasvainvasteen kautta Choi-kriteerien mukaisesti.
Arviointikriteerit perustuvat kohdeleesioiden tunnistamiseen lähtötilanteessa ja niiden seurantaan kasvaimen etenemiseen saakka
|
Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
|
Kliinisen tuloksen korrelaatio translaatiobiomarkkerien kanssa (katso translaatio-osio)
Aikaikkuna: Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
Kliinisen tuloksen korrelaatio translaatiobiomarkkerien kanssa (katso translaatio-osio)
|
Rekrytoinnin ja seurannan aikana (30 kuukautta)
|
|
QoL
Aikaikkuna: Rekrytoinnin kesto: 18 kuukautta
|
Mitattu EORTC:n QLQ-C30-kyselylomakkeella.
|
Rekrytoinnin kesto: 18 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Javier MARTIN-BROTO, MD, University Hospital "Fundación Jiménez Díaz"
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- GEIS 58
- 2017-004771-32 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .