Olaratumab Plus Trabectedin hos avanserte bløtdelssarkompasienter Bløtdelssarkompasienter (OLATRASTS)

FASE I DESIGN

Antallet evaluerbare pasienter som skal inkluderes i denne studien er 25. Imidlertid vil 28 pasienter bli registrert med tanke på muligheten for 3 ikke-evaluerbare tilfeller.

Doseeskaleringsreglene går som følger: eskalering i kohorter på 3-6 pasienter per dosenivå. Tre pasienter behandles på et gitt dosenivå. Hvis minst 2 pasienter er observert å ha dosebegrensende toksisitet (DLT), defineres det tidligere dosenivået som den maksimale tolerable dosen (MTD) (med mindre bare 3 pasienter har blitt behandlet på det nivået, i så fall er det den tentative MTD). Hvis 0 av de 3 pasientene observeres å ha DLT, eskaleres dosenivået ett trinn for neste kohort på 3 pasienter, og prosessen fortsetter som ovenfor. Hvis nøyaktig 1 av de 3 behandlede pasientene viser DLT, behandles ytterligere 3 pasienter med gjeldende dosenivå. Hvis ingen av disse ytterligere 3 pasientene viser DLT, eskaleres dosenivået for neste kohort på 3 pasienter, og prosessen fortsetter som ovenfor; ellers er det tidligere dosenivået definert som MTD.

Dosebegrensende toksisitet (DLT) er vanligvis definert som syklus 1 grad 3 eller høyere toksisitet, bortsett fra grad 3 nøytropeni uten følge av enten feber eller infeksjon. Mer spesifikt, for denne kliniske studien, vil DLT kun brukes på en av følgende toksisiteter som oppstår under den første behandlingssyklusen:

Hematologisk toksisitet:

• Febril nøytropeni med dokumentert grad ≥3 infeksjon eller sepsis
• Grad 4 trombocytopeni, eller grad 3 trombocytopeni komplisert av blødning
• Grad 4 nøytropeni som varer i 7 dager eller lenger

Ikke-hematologisk toksisitet:

Klasse 3-4 arrangementer, unntatt:

• Kvalme eller oppkast uten passende antiemetisk behandling.
• Grad 3 transaminitt vil ikke bli vurdert som dosebegrensende toksisitet med mindre dette vil medføre en forsinkelse i behandlingsadministrasjonen. Denne bivirkningen (AE) er velkjent som sekundæreffekt av trabectedin i de to første syklusene og har ingen klinisk effekt.

Doseeskaleringsnivåer:

NIVÅ -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 0,9 mg/m2 D1 Dette er et sikkerhetsnivå i tilfelle nivå 0 forårsaker DLT.

NIVÅ 0*: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,1 mg/m2 D1

NIVÅ 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,3 mg/m2 D1

NIVÅ 2: Olaratumab 15 mg/Kg D1 og D8 + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

NIVÅ 3**: Olaratumab 20 mg/kg syklus 1, dag 1 (C1D1) og syklus 1, dag 8 (C1D8) (induksjon) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 og D8 (vedlikehold) + Trabectedin 1,5 mg/m2 D1

* Dosestartnivå er 0.

**I NIVÅ 3 vil Olaratumab dose på 20 mg/kg kun vurderes for de første 2 dosene (som induksjonsdoser, syklus 1 dag 1 og 8)) og deretter vil vedlikeholdsdosen være 15 mg/m2 for resten av sykluser.

Hver syklus omfatter 21 dager. Det er ikke tillatt doseøkning for én gitt pasient.

Av sikkerhetsgrunner vil den første pasienten følges i 1 uke før noen annen pasient kan innrulleres, gitt enn kombinasjonen av trabectedin og olaratumab ikke har blitt administrert til noen pasient så langt.

For inkludering av den tredje pasienten i et gitt dosenivå er det nødvendig å ha all sikkerhetsinformasjon fra den første syklusen til de to foregående pasientene inkludert i samme dosenivå. Før du går videre til neste dosenivå, må minst tre pasienter ha blitt fulgt i løpet av 3 uker (1 syklus).

Den foreslåtte dose-eskaleringen av trabectedin støttes av tidligere fase I-studier med fokus på trabectedin-kombinasjon. Ved STS var det laveste nivået for trabectedin 0,9 mg/m2 for kombinasjon med doksorubicin 60 mg/m2 og viste seg å være aktivt61. Med andre antiangiogene midler ga kombinasjonen forlengede cytopenier. Derfor bruker startnivå 0 Trabectedin 1,1mg/m2.

* Tumorprøver som skal samles inn: Den siste svulstprøven i arkivet (1 blokk) må doneres for diagnosebekreftelse og for biomarkøranalyse, og en annen tumorprøve etter 2 sykluser med olaratumab og trabectedin er også obligatorisk.

Når det er mulig, bør en annen tumorblokk samles inn etter behandling.

* Oversettelsesstudie:

1. Evaluer signalveiene som ligger til grunn for responsen på kombinasjonen av olaratumab og trabectedin i formalinfikse, parafininnstøpte (FFPE) prøver fra STS-pasienter (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Korreler de potensielle prediktive biomarkørene (immunmodulerende signatur) for responsen på olaratumab og trabectedin, med klinikkresultater, slik som progresjonsfri overlevelse (PFS), total overlevelse (OS) og responsvurdering.
3. For å korrelere aktiviteten til olaratumab pluss trabectedin med genekspresjonsprofilering i 3-methylcholanthrene (3-MCA) fibrosarcoma immunkompetente musemodeller.

Prøver:

1. FFPE-prøver (forbehandling), før påmelding og etter syklus 2. Begge biopsiene er obligatoriske. Hvis pasienten ikke har mottatt noen behandling i løpet av de siste 6 månedene, før registreringen, vil enhver biopsi tatt innenfor denne perioden være akseptabel for translasjonsstudien.
2. Når det er mulig, eventuelt for pasienten, bør en annen tumorblokk samles inn etter avsluttet behandling.
3. Perifere blodprøver tatt ved baseline, syklus 1 dager 8, pre-syklus 2 dag 2, pre-syklus 3 dag 1 og etter dokumentert respons på progresjon og etter progresjon i 1 PAXgene rør og 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .