Olaratumab plus trabektedyna u pacjentów z zaawansowanym mięsakiem tkanek miękkich Pacjenci z mięsakiem tkanek miękkich (OLATRASTS)

FAZA I PROJEKTOWANIE

Liczba pacjentów podlegających ocenie, których należy włączyć do tego badania, wynosi 25. Jednak 28 pacjentów zostanie włączonych, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia 3 przypadków niepodlegających ocenie.

Zasady eskalacji dawki są następujące: eskalacja w kohortach 3-6 pacjentów na poziom dawki. Trzech pacjentów jest leczonych przy danym poziomie dawki. Jeżeli u co najmniej 2 pacjentów zaobserwowano toksyczność ograniczającą dawkę (DLT), wcześniejszy poziom dawki określa się jako maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) (chyba że tylko 3 pacjentów było leczonych na tym poziomie, w którym to przypadku jest to wstępna dawka MTD). Jeśli obserwuje się, że 0 z 3 pacjentów ma DLT, poziom dawki jest zwiększany o jeden stopień dla następnej kohorty 3 pacjentów i proces jest kontynuowany jak powyżej. Jeśli dokładnie 1 z 3 leczonych pacjentów wykazuje DLT, 3 dodatkowych pacjentów jest leczonych obecnym poziomem dawki. Jeśli żaden z tych dodatkowych 3 pacjentów nie wykazuje DLT, poziom dawki jest zwiększany dla następnej kohorty 3 pacjentów i proces jest kontynuowany jak powyżej; w przeciwnym razie poprzedni poziom dawki jest określany jako MTD.

Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) jest zwykle definiowana jako toksyczność stopnia 3. lub wyższego w cyklu 1., z wyjątkiem neutropenii stopnia 3., której nie towarzyszy gorączka ani zakażenie. Mówiąc dokładniej, w tym badaniu klinicznym DLT zostanie zastosowane tylko w przypadku jednej z następujących toksyczności występujących podczas pierwszego cyklu leczenia:

Toksyczność hematologiczna:

• Gorączka neutropeniczna z udokumentowanym zakażeniem stopnia ≥3 lub posocznicą
• małopłytkowość stopnia 4 lub małopłytkowość stopnia 3 powikłana krwotokiem
• Neutropenia 4. stopnia trwająca 7 dni lub dłużej

Toksyczność niehematologiczna:

Zdarzenia stopnia 3-4, z wyłączeniem:

• Nudności lub wymioty bez odpowiedniego leczenia przeciwwymiotnego.
• Zapalenie transaminitis stopnia 3 nie będzie uważane za toksyczność ograniczającą dawkę, chyba że pociągałoby to za sobą opóźnienie w podaniu leku. To zdarzenie niepożądane (AE) jest dobrze znane jako drugorzędne działanie trabektedyny w pierwszych dwóch cyklach i nie ma wpływu klinicznego.

Poziomy eskalacji dawki:

POZIOM -1: Olaratumab 15 mg/kg D1 i D8 + trabektedyna 0,9 mg/m2 D1 Jest to poziom bezpieczeństwa w przypadku, gdy poziom 0 powoduje DLT.

POZIOM 0*: Olaratumab 15 mg/kg D1 i D8 + trabektedyna 1,1 mg/m2 D1

POZIOM 1: Olaratumab 15 mg/kg D1 i D8 + trabektedyna 1,3 mg/m2 D1

POZIOM 2: Olaratumab 15 mg/kg D1 i D8 + trabektedyna 1,5 mg/m2 D1

POZIOM 3**: Olaratumab 20 mg/kg Cykl 1, dzień 1 (C1D1) i cykl 1, dzień 8 (C1D8) (indukcja) + trabektedyna 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 i D8 (podtrzymanie) + trabektedyna 1,5 mg/m2 D1

*Początkowy poziom dawki wynosi 0.

**W POZIOMIE 3 dawka olaratumabu 20 mg/kg będzie brana pod uwagę tylko dla pierwszych 2 dawek (jako dawki indukcyjne, cykl 1 dzień 1 i 8)), a następnie dawka podtrzymująca będzie wynosić 15 mg/m2 dla pozostałych cykli.

Każdy cykl obejmuje 21 dni. Niedopuszczalne jest zwiększanie dawki dla jednego pacjenta.

Ze względów bezpieczeństwa pierwszy pacjent będzie obserwowany przez 1 tydzień przed włączeniem kolejnych pacjentów, biorąc pod uwagę, że połączenie trabektedyny i olaratumabu nie zostało dotychczas podane żadnemu pacjentowi.

W celu włączenia trzeciego pacjenta do danego poziomu dawki konieczne jest uwzględnienie wszystkich informacji dotyczących bezpieczeństwa pierwszego cyklu poprzednich 2 pacjentów w tym samym poziomie dawki. Przed przejściem do następnego poziomu dawki, co najmniej trzech pacjentów musiało być obserwowanych przez 3 tygodnie (1 cykl).

Proponowane zwiększenie poziomu dawki trabektedyny jest poparte wcześniejszymi badaniami fazy I skupiającymi się na połączeniu trabektedyny. W MTM najniższy poziom trabektedyny wynosił 0,9 mg/m2 w połączeniu z doksorubicyną 60 mg/m2 i okazał się aktywny61. Połączenie z innymi czynnikami antyangiogennymi powodowało przedłużone cytopenie. Dlatego poziom początkowy 0 wykorzystuje trabektedynę w dawce 1,1 mg/m2.

* Próbki guza do pobrania: Ostatnia archiwalna próbka guza (1 blok) musi zostać oddana w celu potwierdzenia diagnozy i analizy biomarkerów, a kolejna próbka guza po 2 cyklach olaratumabu i trabektedyny jest również obowiązkowa.

Jeśli to możliwe, po leczeniu należy pobrać inny blok guza.

* Badanie translacyjne:

1. Ocena szlaków sygnałowych leżących u podstaw odpowiedzi na połączenie olaratumabu i trabektedyny w próbkach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) od pacjentów z MTM (badanie HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP)).
2. Skoreluj potencjalne biomarkery prognostyczne (sygnaturę immunomodulacyjną) odpowiedzi na olaratumab i trabektedynę z wynikami klinicznymi, takimi jak przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), przeżycie całkowite (OS) i ocena odpowiedzi.
3. Aby skorelować aktywność olaratumabu i trabektedyny z profilowaniem ekspresji genów w modelach immunokompetentnych myszy włókniakomięsaka 3-metylocholantrenu (3-MCA).

Próbki:

1. Próbki FFPE (obróbka wstępna), przed włączeniem i po cyklu 2. Obie biopsje są obowiązkowe. Jeśli pacjent nie otrzymał żadnego leczenia w ciągu ostatnich 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania, każda biopsja pobrana w tym okresie zostanie dopuszczona do badania translacyjnego.
2. Jeśli to możliwe, opcjonalnie dla pacjenta, po zakończeniu leczenia należy pobrać kolejny blok guza.
3. Próbki krwi obwodowej pobrane na początku cyklu, 1. dzień 8. cyklu, 2. dzień przed cyklem, 3. dzień 1. przed cyklem oraz po udokumentowanej odpowiedzi na progresję i po progresji w 1 probówce PAXgene i 2 probówkach BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .