Olaratumab plus Trabektedin u pacientů s pokročilým sarkomem měkkých tkání Pacienti se sarkomem měkkých tkání (OLATRASTS)

FÁZE I PROJEKTOVÁNÍ

Počet hodnotitelných pacientů, kteří mají být zahrnuti do této studie, je 25. Bude však zařazeno 28 pacientů s ohledem na možnost 3 nehodnotitelných případů.

Pravidla pro eskalaci dávky probíhají následovně: eskalace v kohortách 3-6 pacientů na úroveň dávky. Při dané dávce jsou léčeni tři pacienti. Pokud je u nejméně 2 pacientů pozorována toxicita omezující dávku (DLT), předchozí úroveň dávky je definována jako maximální tolerovatelná dávka (MTD) (pokud na této úrovni nebyli léčeni pouze 3 pacienti, v takovém případě je to orientační MTD). Pokud je pozorováno, že 0 ze 3 pacientů má DLT, úroveň dávky se zvýší o jeden krok pro další kohortu 3 pacientů a proces pokračuje jako výše. Pokud přesně 1 ze 3 léčených pacientů vykazuje DLT, jsou léčeni 3 další pacienti při současné hladině dávky. Pokud žádný z těchto dalších 3 pacientů nevykazuje DLT, úroveň dávky se eskaluje pro další kohortu 3 pacientů a proces pokračuje výše uvedeným způsobem; jinak je předchozí úroveň dávky definována jako MTD.

Toxicita omezující dávku (DLT) je obvykle definována jako toxicita 1. stupně nebo vyššího stupně, s výjimkou neutropenie 3. stupně nedoprovázené horečkou nebo infekcí. Přesněji řečeno, pro tuto klinickou studii bude DLT aplikována pouze na některou z následujících toxicit vyskytujících se během prvního léčebného cyklu:

Hematologická toxicita:

• Febrilní neutropenie s dokumentovanou infekcí nebo sepsí stupně ≥3
• Trombocytopenie 4. stupně nebo trombocytopenie 3. stupně komplikovaná krvácením
• Neutropenie 4. stupně trvající 7 dní nebo déle

Nehematologická toxicita:

Události 3.–4. stupně, kromě:

• Nevolnost nebo zvracení bez vhodné antiemetické léčby.
• Transaminitida 3. stupně nebude považována za toxicitu omezující dávku, pokud to nebude mít za následek zpoždění v podávání léčby. Tato nežádoucí příhoda (AE) je dobře známá jako sekundární účinek trabektedinu v prvních dvou cyklech a nemá žádný klinický dopad.

Úrovně eskalace dávky:

ÚROVEŇ -1: Olaratumab 15 mg/kg D1 a D8 + Trabektedin 0,9 mg/m2 D1 Toto je bezpečnostní úroveň pro případ, že úroveň 0 způsobí DLT.

ÚROVEŇ 0*: Olaratumab 15 mg/kg D1 a D8 + Trabektedin 1,1 mg/m2 D1

ÚROVEŇ 1: Olaratumab 15 mg/kg D1 a D8 + Trabektedin 1,3 mg/m2 D1

ÚROVEŇ 2: Olaratumab 15 mg/kg D1 a D8 + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1

ÚROVEŇ 3**: Olaratumab 20 mg/kg Cyklus 1, Den 1 (C1D1) a Cyklus 1, Den 8 (C1D8) (indukce) + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 a D8 (udržovací) + Trabektedin 1,5 mg/m2 D1

* Počáteční úroveň dávky je 0.

**V ÚROVNI 3 bude dávka olaratumabu 20 mg/kg zvažována pouze pro první 2 dávky (jako indukční dávky, cyklus 1. a 8. den)) a poté bude udržovací dávka 15 mg/m2 pro zbytek cyklů.

Každý cyklus zahrnuje 21 dní. Není povoleno zvyšovat dávku u jednoho daného pacienta.

Z bezpečnostních důvodů bude první pacient sledován po dobu 1 týdne, než bude možné zařadit dalšího pacienta, protože kombinace trabektedinu a olaratumabu nebyla dosud žádnému pacientovi podána.

Pro zařazení třetího pacienta do dané dávkové úrovně je nutné mít všechny bezpečnostní informace z prvního cyklu předchozích 2 pacientů zařazených do stejné dávkové úrovně. Před přechodem na další úroveň dávky musí být během 3 týdnů (1 cyklus) sledováni alespoň tři pacienti.

Navrhovaná eskalace úrovně dávky trabektedinu je podpořena předchozími studiemi fáze I zaměřenými na kombinaci trabektedinu. U STS byla nejnižší hladina trabektedinu 0,9 mg/m2 pro kombinaci s doxorubicinem 60 mg/m2 a ukázala se být aktivní61. Kombinace s jinými antiangiogenními látkami způsobila prodloužené cytopenie. Proto počáteční úroveň 0 používá Trabectedin 1,1 mg/m2.

* Vzorky nádoru, které mají být odebrány: Nejnovější archivní vzorek nádoru (1 blok) musí být darován pro potvrzení diagnózy a pro analýzu biomarkerů a další vzorek nádoru po 2 cyklech olaratumabu a trabektedinu je také povinný.

Pokud je to možné, měl by být po léčbě odebrán další nádorový blok.

* Překladatelská studie:

1. Vyhodnoťte signální dráhy, které jsou základem odpovědi na kombinaci olaratumabu a trabektedinu ve vzorcích fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu (FFPE) od pacientů s STS (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Porovnejte potenciální prediktivní biomarkery (imunomodulační podpis) odpovědi na olaratumab a trabektedin s klinickými výsledky, jako je přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS) a hodnocení odpovědi.
3. Korelovat aktivitu olaratumabu plus trabektedinu s profilováním genové exprese u imunokompetentních myších modelů s 3-methylcholantrenovým (3-MCA) fibrosarkomem.

Vzorky:

1. Vzorky FFPE (předúprava), před zařazením a po cyklu 2. Obě biopsie jsou povinné. Pokud pacient nedostal žádnou léčbu v posledních 6 měsících, před zařazením do studie, jakákoliv biopsie odebraná během tohoto období bude pro translační studii přijatelná.
2. Pokud je to možné, volitelně pro pacienta, měl by být po ukončení léčby odebrán další nádorový blok.
3. Vzorky periferní krve odebrané na začátku, cyklus 1 den 8, předcyklem 2 den 2, předcyklem 3 den 1 a po zdokumentované odpovědi progrese a po progresi v 1 zkumavce PAXgene a 2 zkumavkách BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .