진행성 연조직 육종 환자에서 Olaratumab + Trabectedin 연조직 육종 환자 (OLATRASTS)

1단계 디자인

이 시험에 포함될 평가 가능한 환자의 수는 25명입니다. 그러나 평가할 수 없는 3건의 가능성을 고려하여 28명의 환자를 등록할 것입니다.

용량 증량 규칙은 다음과 같이 진행됩니다: 용량 수준당 3-6명의 환자 코호트에서 증량. 3명의 환자가 주어진 용량 수준에서 치료를 받습니다. 최소 2명의 환자가 용량 제한 독성(DLT)이 있는 것으로 관찰된 경우 이전 용량 수준을 최대 허용 용량(MTD)으로 정의합니다(단 3명의 환자만 해당 수준에서 치료를 받은 경우는 잠정적임). MTD). 3명의 환자 중 0명이 DLT를 갖는 것으로 관찰되면, 용량 수준은 3명의 환자의 다음 코호트에 대해 한 단계 증가하고, 프로세스는 위와 같이 계속된다. 치료받은 3명의 환자 중 정확히 1명이 DLT를 보이는 경우, 3명의 추가 환자를 현재 용량 수준으로 치료합니다. 이러한 추가 3명의 환자 중 DLT를 나타내지 않는 경우, 용량 수준은 3명의 환자의 다음 코호트에 대해 증가되고 프로세스는 위와 같이 계속됩니다. 그렇지 않으면 이전 용량 수준을 MTD로 정의합니다.

용량 제한 독성(DLT)은 일반적으로 열이나 감염을 동반하지 않는 3등급 호중구 감소증을 제외하고 주기 1 3등급 이상의 독성으로 정의됩니다. 보다 구체적으로, 이 임상 시험에서 DLT는 첫 번째 치료 주기 동안 발생하는 다음 독성 중 하나에만 적용됩니다.

혈액학적 독성:

• 기록된 3등급 이상의 감염 또는 패혈증을 동반한 열성 호중구감소증
• 4등급 혈소판감소증 또는 출혈에 의해 합병된 3등급 혈소판감소증
• 7일 이상 지속되는 4등급 호중구감소증

비혈액학적 독성:

다음을 제외한 3-4등급 이벤트:

• 적절한 진토제 치료가 없는 메스꺼움 또는 구토.
• 3등급 트랜스아민염은 치료 투여의 지연을 수반하지 않는 한 용량 제한 독성으로 간주되지 않습니다. 이 부작용(AE)은 처음 두 주기에서 트라벡딘의 2차 효과로 잘 알려져 있으며 임상적 영향은 없습니다.

용량 증량 수준:

수준 -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 및 D8 + Trabectedin 0.9 mg/m2 D1 이는 수준 0이 DLT를 유발하는 경우의 보안 수준입니다.

수준 0*: 올라라투맙 15 mg/Kg D1 및 D8 + 트라벡테딘 1.1 mg/m2 D1

수준 1: 올라라투맙 15 mg/Kg D1 및 D8 + 트라벡테딘 1.3 mg/m2 D1

수준 2: 올라라투맙 15 mg/Kg D1 및 D8 + 트라벡테딘 1.5 mg/m2 D1

수준 3**: 올라라투맙 20mg/kg 주기 1, 1일(C1D1) 및 주기 1, 8일(C1D8)(유도) + 트라벡테딘 1.5mg/m2 D1 올라라투맙 15mg/kg D1 및 D8(유지) + 트라벡테딘 1.5mg/m2 D1

* 복용량 시작 수준은 0입니다.

**레벨 3에서 20mg/kg의 Olaratumab 용량은 처음 2회 용량(유도 용량으로, 주기 1일 1일 및 8일)에 대해서만 고려되고 나머지 유지 용량은 15mg/m2입니다. 사이클의.

각 주기는 21일을 포함합니다. 주어진 환자 한 명에 대한 용량 증량은 허용되지 않습니다.

지금까지 어떤 환자에게도 트라벡테딘과 올라라투맙의 조합이 투여되지 않았기 때문에 안전상의 이유로 첫 번째 환자는 다른 환자가 등록되기 전에 1주일 동안 추적될 것입니다.

주어진 용량 수준에 세 번째 환자를 포함시키기 위해서는 동일한 용량 수준에 포함된 이전 2명의 환자의 첫 번째 주기의 모든 안전성 정보가 필요합니다. 다음 용량 수준으로 이동하기 전에 최소 3명의 환자를 3주(1주기) 동안 추적 관찰해야 합니다.

제안된 트라벡테딘 용량 수준 상승은 트라벡테딘 조합에 초점을 맞춘 이전의 I상 시험에 의해 뒷받침됩니다. STS에서 trabectedin의 최저 수치는 doxorubicin 60 mg/m2와 병용 시 0.9 mg/m2였으며 활성을 보였다61. 다른 항혈관신생제와 병용하면 장기간의 혈구감소증이 나타납니다. 따라서 시작 수준 0은 Trabectedin 1.1mg/m2를 사용합니다.

* 수집할 종양 샘플: 진단 확인 및 바이오마커 분석을 위해 가장 최근에 보관된 종양 샘플(1 블록)을 기증해야 하며, 올라라투맙과 트라벡딘의 2주기 후 또 다른 종양 샘플도 의무적입니다.

가능한 경우 치료 후 다른 종양 블록을 수집해야 합니다.

* 번역 연구:

1. STS 환자의 FFPE(formalin-fixe, paraffin-embedded) 샘플에서 olaratumab과 trabectedin의 조합에 대한 반응의 기본 신호 경로를 평가합니다(HTG Molecular Oncology Biomarker Panel(OBP) 분석).
2. 무진행 생존(PFS), 전체 생존(OS) 및 반응 평가와 같은 임상 결과와 올라라투맙 및 트라벡딘에 대한 반응의 잠재적 예측 바이오마커(면역 조절 시그니처)를 연관시킵니다.
3. 3-메틸콜란트렌(3-MCA) 섬유육종 면역적격 마우스 모델에서 유전자 발현 프로파일링과 올라라투맙 + 트라벡테딘의 활성을 연관시키기 위함.

시료:

1. FFPE 샘플(전처리), 등록 전 및 주기 2 후. 두 생검 모두 필수입니다. 환자가 등록 이전인 지난 6개월 동안 어떠한 치료도 받지 않은 경우, 이 기간 내에 수행된 모든 생검은 번역 연구에 허용됩니다.
2. 가능한 경우, 선택적으로 환자를 위해 치료 종료 후 또 다른 종양 블록을 수집해야 합니다.
3. PAXgene 튜브 1개 및 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube(CPT)™ 2개에서 기준선, 주기 1일 8, 주기 전 2일 2일, 주기 전 3일 1일 및 진행의 ​​기록된 반응 후 및 진행 후 채취한 말초 혈액 샘플 .