Olaratumab più Trabectedina nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato Pazienti con sarcoma dei tessuti molli (OLATRASTS)

FASE I PROGETTAZIONE

Il numero di pazienti valutabili da includere in questo studio è 25. Tuttavia 28 pazienti saranno arruolati considerando la possibilità di 3 casi non valutabili.

Le regole di aumento della dose procedono come segue: aumento in coorti di 3-6 pazienti per livello di dose. Tre pazienti vengono trattati a un determinato livello di dose. Se si osserva che almeno 2 pazienti presentano tossicità dose-limitante (DLT), il livello di dose precedente è definito come il dosaggio massimo tollerabile (MTD) (a meno che solo 3 pazienti non siano stati trattati a quel livello, nel qual caso è il dosaggio provvisorio MTD). Se si osserva che 0 dei 3 pazienti hanno DLT, il livello di dose viene aumentato di un livello per la successiva coorte di 3 pazienti e il processo continua come sopra. Se esattamente 1 dei 3 pazienti trattati mostra DLT, altri 3 pazienti vengono trattati al livello di dose attuale. Se nessuno di questi 3 pazienti aggiuntivi mostra DLT, il livello di dose viene aumentato per la successiva coorte di 3 pazienti e il processo continua come sopra; in caso contrario, il livello di dose precedente è definito come MTD.

La tossicità dose-limitante (DLT) è generalmente definita come tossicità del ciclo 1 di grado 3 o superiore, ad eccezione della neutropenia di grado 3 non accompagnata da febbre o infezione. Più specificamente, per questo studio clinico, la DLT verrà applicata solo a una delle seguenti tossicità verificatesi durante il primo ciclo di trattamento:

Tossicità ematologica:

• Neutropenia febbrile con infezione o sepsi documentata di Grado ≥3
• Trombocitopenia di grado 4 o trombocitopenia di grado 3 complicata da emorragia
• Neutropenia di grado 4 della durata di 7 giorni o più

Tossicità non ematologiche:

Eventi di grado 3-4, esclusi:

• Nausea o vomito senza un appropriato trattamento antiemetico.
• La transaminite di grado 3 non sarà considerata tossicità limitante la dose a meno che ciò non comporti un ritardo nella somministrazione del trattamento. Questo evento avverso (AE) è ben noto come effetto secondario della trabectedina nei primi due cicli e non ha alcun impatto clinico.

Livelli di aumento della dose:

LIVELLO -1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 0,9 mg/m2 D1 Questo è un livello di sicurezza nel caso in cui il livello 0 causi DLT.

LIVELLO 0*: Olaratumab 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,1 mg/m2 D1

LIVELLO 1: Olaratumab 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,3 mg/m2 D1

LIVELLO 2: Olaratumab 15 mg/Kg D1 e D8 + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1

LIVELLO 3**: Olaratumab 20 mg/kg Ciclo 1, Giorno 1 (C1D1) e Ciclo 1, Giorno 8 (C1D8) (induzione) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1 Olaratumab 15 mg/kg D1 e D8 (mantenimento) + Trabectedina 1,5 mg/m2 D1

* Il livello iniziale della dose è 0.

**Nel LIVELLO 3 la dose di Olaratumab di 20 mg/kg sarà considerata solo per le prime 2 dosi (come dosi di induzione, ciclo 1 giorni 1 e 8)) e successivamente, la dose di mantenimento sarà di 15 mg/m2 per il resto di cicli.

Ogni ciclo comprende 21 giorni. Non è consentito aumentare la dose per un dato paziente.

Per motivi di sicurezza il primo paziente sarà seguito per 1 settimana prima che qualsiasi altro paziente possa essere arruolato, dato che la combinazione di trabectedina e olaratumab non è stata finora somministrata a nessun paziente.

Per l'inclusione del terzo paziente in un dato livello di dose è necessario avere tutte le informazioni sulla sicurezza del primo ciclo dei 2 pazienti precedenti incluse nello stesso livello di dose. Prima di passare al livello di dose successivo, almeno tre pazienti devono essere stati seguiti per 3 settimane (1 ciclo).

L'escalation del livello di dose di trabectedina proposta è supportata da precedenti studi di fase I incentrati sulla combinazione di trabectedina. In STS, il livello più basso di trabectedina è stato di 0,9 mg/m2 in combinazione con doxorubicina 60 mg/m2 e si è dimostrato attivo61. Con altri agenti antiangiogenici, la combinazione ha prodotto citopenie prolungate. Pertanto, il livello iniziale 0 utilizza Trabectedina 1,1 mg/m2.

* Campioni tumorali da raccogliere: il campione tumorale di archivio più recente (1 blocco) deve essere donato per la conferma della diagnosi e per l'analisi dei biomarcatori ed è obbligatorio anche un altro campione tumorale dopo 2 cicli di olaratumab e trabectedina.

Quando possibile, dopo il trattamento dovrebbe essere prelevato un altro blocco tumorale.

* Studio traslazionale:

1. Valutare le vie di segnalazione alla base della risposta alla combinazione di olaratumab e trabectedina in campioni fissati in formalina, inclusi in paraffina (FFPE), da pazienti STS (HTG Molecular Oncology Biomarker Panel (OBP) Assay).
2. Correlare i potenziali biomarcatori predittivi (firma immunomodulatoria) della risposta a olaratumab e trabectedina, con i risultati clinici, come la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS) e la valutazione della risposta.
3. Per correlare l'attività di olaratumab più trabectedina con il profilo di espressione genica in modelli di topi immunocompetenti con fibrosarcoma 3-metilcolantrene (3-MCA).

Campioni:

1. Campioni FFPE (pretrattamento), prima dell'arruolamento e dopo il ciclo 2. Entrambe le biopsie sono obbligatorie. Se il paziente non ha ricevuto alcun trattamento negli ultimi 6 mesi, prima dell'arruolamento, qualsiasi biopsia eseguita entro questo periodo sarà accettabile per lo studio traslazionale.
2. Quando possibile, facoltativamente per il paziente, dovrebbe essere raccolto un altro blocco tumorale dopo la fine del trattamento.
3. Campioni di sangue periferico prelevati al basale, ciclo 1 giorni 8, pre-ciclo 2 giorno 2, pre-ciclo 3 giorno 1 e dopo la risposta documentata della progressione e dopo la progressione in 1 provetta PAXgene e 2 BD Vacutainer® Cellular Preparation Tube (CPT)™ .