不安うつ病に対する前頭皮質刺激による治療に対する反応のバイオマーカー

背景 重要性: 大うつ病性障害 (MDD) 患者の 50% 以上が初期治療に反応せず、再発が一般的です。 治療に対する反応が乏しいのは、限られた治療選択肢、MDD の異質性、他の精神疾患 (特に不安障害) との併存率の高さ、および標的治療アプローチを裏付けるデータの欠如が原因である可能性があります。 さらに、既存の治療法には負の副作用が生じる可能性があります。 したがって、より標的を絞った斬新な治療法が大いに必要とされています。 経頭蓋直流電流刺激 (tDCS) は、MDD および不安障害の認知機能に関与する領域の神経興奮性および可塑性を標的とする新しい介入です。 この提案は、tDCS治療研究に認知神経科学アプローチを適用して、治療選択を知らせ、患者の転帰を改善するための反応のバイオマーカーを確立します。

気分障害および不安障害の認知神経心理学的特徴: うつ病や不安症の患者は通常、感情の知覚と記憶に負のバイアスを示し、そのようなバイアスは感情障害の維持に基本的な役割を果たしていると考えられています。 神経相関に関しては、機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) 研究により、MDD および不安障害の患者における扁桃体の活動亢進および/または前頭前野活動の低下が確認されており、この皮質大脳辺縁系回路内の活動の不均衡が示されています。 抗うつ薬による治療 (Paulus et al. 2005) が扁桃体の活動亢進を軽減し、認知行動療法が前頭葉の活性化を高めることができるという証拠があります (Ritchey et al. 2011)。 さらに、新たな fMRI の知見は、治療前の神経マーカーを使用して、患者が行動または薬物治療に反応するかどうかを予測できることを示しています (McGrath et al. 2014)。 抗不安薬または抗うつ薬治療の単回投与後、急性の気分改善がない場合でも、健康な人および臨床グループで感情処理の初期の変化が観察されています. 重要なことに、患者の間では、脅威に対する警戒の低下などの急性認知効果（例： 恐ろしい顔） - 薬物および行動療法に対する反応を予測することが示されています（Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013）。 したがって、ベースラインおよび急性の行動および神経マーカーを活用して、さまざまな治療法に反応する可能性のある人の特徴を特定できます。 具体的には、前頭前野と扁桃体の機能障害 (根底にある負のバイアス) を修復することを目的とした治療は、これらの障害を示す MDD および不安障害の患者にとって重要な標的となる可能性があります。

経頭蓋直流電流刺激: 臨床試験からの増加する証拠は、背外側前頭前皮質 (DLPFC) への tDCS の反復投与 (2 ～ 4 週間にわたって 10 ～ 15 セッション) が MDD の潜在的に有効な治療法であることを示しています (Brunoni et al. 2015)。 しかし、基本的な作用メカニズムは不明ですが、分光イメージングは​​、tDCS が抑制性神経伝達物質 GABA の変化を引き起こすことを示唆しており (Stagg & Nitsche 2011)、最近のレビュー (Ironside & Perlo 2018) は、潜在的な作用メカニズムとして認知に対する保護効果を示唆しています。 DLPFC tDCS。 申請者による健康なボランティアの最初の調査では、証明された臨床的関連性の行動テストで、DLPFC tDCS 対偽 tDCS の 1 回のセッションから抗不安薬のような効果 (脅威警戒の低下) が明らかになりました (Ironside et al. 2016)。 この効果の神経相関を調査するために、申請者は fMRI 研究をフォローアップしました。この研究では、特性不安の女性のサンプルにおいて、DLPFC 対偽 tDCS の 1 回のセッションが恐怖の顔に対する扁桃体の反応を減少させることがわかりました (p < 0.05)。同時に増加する前頭注意制御信号 (p < 0.001) (Ironside et al. 2019)。 これは、DLPFC で直接活動を調節すると、人間の脅威に対する扁桃体の反応を阻害するという因果関係の証拠を提供し、警戒の以前の行動の減少に対する潜在的な神経メカニズムを強調しています。 さらに、これは、MDD および不安障害の治療における tDCS の有効性に関する最初の機構的洞察を提供します。

tDCS の作用機序の候補: これらの tDCS の急性認知神経心理学的効果は、抗うつ薬および抗不安薬治療の急性効果を反映している可能性があります。 これは、治療反応の潜在的なマーカーとしてこれらを特徴付ける tDCS の患者調査の理論的根拠を提供します。 現在の提案は、行動的脅威警戒に対するtDCSの急性効果の予測的妥当性をテストするために、行動的、神経的、および分子的手段を使用して、MDDのtDCS治療を受けている患者にこれらの発見を適用しようとしています-研究者は初めて信じています(目的1) 、将来の治療反応のマーカーとしての、恐怖に対する扁桃体の反応（目的2）および安静時の脳の活性化（目的3）。 さらに、磁気共鳴分光法 (MRS) からの証拠は、抑制性神経伝達物質 GABA の変化が tDCS の効果に関与していることを示しており (Stagg et al. 2009)、したがって、探索的分析は治療反応におけるベースライン GABA の役割を調査します。

具体的な目的

目的 1: MDD における tDCS に対する治療反応のバイオマーカーとして、脅威に対する行動上の警戒を評価する:

仮説 1: tDCS の 1 回のセッションによる恐怖警戒の大幅な急激な減少は、同じ認知パラダイムでの抗不安薬治療で見られるものと類似しており、抗不安薬治療の場合、治療反応を予測していました (Reinecke et al. 2013)。 これは、MDD における tDCS の臨床効果の潜在的な作用機序として仮定されています。 具体的には、非レスポンダーと比較して、tDCS 治療に対するその後のレスポンダーは、急性 tDCS 投与後の脅威警戒の低下を示すことが予想されます。

目的 2: MDD における tDCS に対する治療反応のバイオマーカーとして、恐怖に対する扁桃体の反応を評価する:

仮説 2: 以前の調査結果は、前頭 tDCS が高形質不安女性の扁桃体脅威反応性を低下させることができることを示しています。 研究者は、この扁桃体脅威反応性の減少が治療反応の予測であるという仮説を立てています。 具体的には、非応答者と比較して、tDCS 治療に対するその後の応答者は、急性 tDCS 投与後、恐怖の顔に対する扁桃体応答の減少を示すことが予想されます。

目的 3: MDD における tDCS に対する治療反応のバイオマーカーとして、機能的結合の変化を評価する:

仮説 3: tDCS による扁桃体の脅威反応性の低下は、前頭注意制御ネットワークと扁桃体の間の接続の増加によって引き起こされます。 具体的には、tDCS はレスポンダーの前頭注意制御ネットワークと扁桃体との間の安静状態の機能的結合を増加させることが期待されます。

探索的目的: 治療反応の予測因子としての DLPFC GABA のベースライン測定値を評価すること。

研究デザイン 参加者: MDD の 44 人の未投薬の成人に、既存の大規模な NIH 資金による患者研究へのオプションの追加研究が提供されます。 現在の資金申請では、研究者は 20 人の患者に対する資金提供を要求しています (既存のフェローシップ資金は 24 人のパイロット参加者に使用されます)。

介入: 既存の研究からのマルチモーダル イメージング プロトコル (MRS および fMRI、2 日目、表 1 を参照) が完了した後、参加者は 4 週間 (3 日目- 33日目）。 TDCS は、微弱な電流を使用して皮質の興奮性と神経の可塑性を変更する非侵襲的な神経調節技術です。 セッション 3 ～ 14 は、検証済みの遠隔監視プロトコルと専用の家庭用デバイスを使用して、参加者の自宅で自己管理されます (Soterix Medical、ニューヨーク、2018 年)。

タスク: 参加者は、脅威に対する行動警戒の検証済みドットプローブ測定 (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) や、恐怖の気晴らし顔を使用した検証済み fMRI スキャナーベースの注意制御タスク (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019)。 重要なことに、これらのタスクは、治療効果が現れる前に、わずか 1 ～ 2 回のセッションの後、tDCS の急性効果を測定します。

測定: MRS および fMRI データは、64 チャネル ヘッド コイルを使用して 3 テスラ (3T) Prisma スキャナーで取得されます。 イメージング測定は、ベースライン (既存の研究) と最初の tDCS セッション後に行われます。 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)、Quick Inventory of Depressivesymptomology (QIDS)、State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S)、および Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) を毎週実施して、うつ病を評価します。不安症、無快感症。

データ分析：すべての治療後にMADRSスコアが50％以上減少すると治療反応が確立され、Rの回帰分析を使用してこの反応を予測する能力についてベースライン/急性測定がテストされます.FMRIデータ（タスクベースおよび安静時）はSPM12 および CONN を使用して前処理および分析する必要があります。

提案された研究の関連性:

MDD は、治療抵抗性と再発率の高さを特徴とする、世界中の疾患負担の主な原因の 1 つです。 MDD の治療法としての tDCS の臨床研究は有望ですが、作用機序は不明のままです。 したがって、tDCS に対する応答者の行動、神経、および分子特性を確立するには、実験的な医学モデルが必要です。 予備的な証拠は、tDCSが脅威に対する行動/神経警戒を低下させることを示唆していますが、これはまだMDDの治療反応に関連していません. 既存の臨床サンプルと、進行中の患者調査からのベースラインの行動、神経、および分子測定を利用した革新的なアプローチを通じて、提案された研究は、MDDの治療におけるtDCSの作用メカニズムのより良い理解を提供することが期待されています。 さらに、特定された潜在的なバイオマーカーは、大規模な臨床試験での患者の選択と層別化に使用でき、最終的には、複製後、診療所での治療選択に使用できます。 最後に、遠隔監視と患者のトレーニング/評価を含む革新的な家庭用 tDCS プロトコルの採用により、この新しい治療法の実現可能性が高まり、翻訳の事例が促進されます。