Biomarqueurs de la réponse au traitement par stimulation du cortex frontal pour la dépression anxieuse

CONTEXTE Importance : Plus de 50 % des patients atteints de trouble dépressif majeur (TDM) ne répondent pas au traitement initial et les rechutes sont courantes. Une mauvaise réponse au traitement est probablement due aux options de traitement limitées, à la nature hétérogène du TDM, à sa forte comorbidité avec d'autres troubles psychiatriques (en particulier les troubles anxieux) et au manque de données pour soutenir une approche thérapeutique ciblée. De plus, les traitements existants peuvent avoir des effets secondaires négatifs. Il existe donc un grand besoin de nouveaux traitements plus ciblés. La stimulation transcrânienne à courant continu (tDCS) est une nouvelle intervention qui cible l'excitabilité et la plasticité neurales dans les régions impliquées dans les caractéristiques cognitives du TDM et des troubles anxieux. Cette proposition applique des approches de neurosciences cognitives dans une étude de traitement tDCS pour établir des biomarqueurs de réponse afin d'éclairer la sélection du traitement et d'améliorer les résultats pour les patients.

Caractéristiques neuropsychologiques cognitives des troubles de l'humeur et de l'anxiété : les patients déprimés et anxieux présentent généralement des biais négatifs dans la perception émotionnelle et la mémoire, et ces biais sont censés jouer un rôle fondamental dans le maintien des troubles émotionnels. En termes de corrélats neuronaux, les études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont confirmé une amygdale hyperactive et/ou une activité préfrontale hypoactive chez les patients atteints de TDM et de troubles anxieux, indiquant un déséquilibre de l'activité au sein de ce circuit cortico-limbique. Il existe des preuves que le traitement avec des antidépresseurs (Paulus et al. 2005) peut réduire l'hyperactivité de l'amygdale et que la thérapie cognitivo-comportementale peut augmenter l'activation frontale (Ritchey et al. 2011). En outre, les découvertes émergentes de l'IRMf indiquent que les marqueurs neuronaux pré-traitement peuvent être utilisés pour prédire si les patients répondront aux traitements comportementaux ou médicamenteux (McGrath et al. 2014). Suite à l'administration d'une dose unique de traitement anxiolytique ou antidépresseur, des modifications précoces du traitement émotionnel ont été observées chez des personnes en bonne santé et des groupes cliniques, en l'absence d'améliorations aiguës de l'humeur. De manière critique, chez les patients, des effets cognitifs aigus - tels qu'une réduction de la vigilance face à la menace (par ex. visages effrayants) - ont été montrés pour prédire la réponse aux traitements médicamenteux et comportementaux (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Ainsi, les marqueurs comportementaux et neuronaux de base et aigus pourraient être exploités pour identifier les caractéristiques des répondeurs probables aux différents traitements. Plus précisément, les traitements visant à remédier au dysfonctionnement préfrontal et amygdalien (biais négatifs sous-jacents) pourraient être une cible critique chez les patients atteints de TDM et de troubles anxieux présentant ces déficits.

Stimulation transcrânienne à courant continu : De plus en plus de preuves issues d'essais cliniques indiquent que l'administration répétée (10 à 15 séances sur 2 à 4 semaines) de tDCS au cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) est un traitement potentiellement efficace pour le TDM (Brunoni et al. 2015). Cependant, les mécanismes d'action sous-jacents ne sont pas clairs, bien que l'imagerie par spectroscopie suggère que la tDCS provoque des altérations du neurotransmetteur inhibiteur GABA (Stagg & Nitsche 2011), et une revue récente (Ironside & Perlo 2018) a impliqué des effets protecteurs sur la cognition comme mécanisme d'action potentiel pour DCS DLPFC. Une première enquête chez des volontaires sains par le demandeur a révélé un effet de type anxiolytique (diminution de la vigilance à la menace) à partir d'une seule session de tDCS DLPFC vs sham tDCS sur un test comportemental de pertinence clinique prouvée (Ironside et al. 2016). Pour étudier les corrélats neuronaux de cet effet, le demandeur a poursuivi avec une étude IRMf qui a révélé que, dans un échantillon de femmes anxieuses, une seule session de DLPFC par rapport à un simulacre de tDCS réduisait la réponse de l'amygdale aux visages craintifs (p <0,05) tandis que augmentant simultanément les signaux de contrôle attentionnel frontal (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Cela fournit une preuve causale que la modulation de l'activité directement dans le DLPFC inhibe la réponse de l'amygdale à la menace chez l'homme, mettant en évidence un mécanisme neuronal potentiel pour la réduction comportementale antérieure de la vigilance. En outre, cela offre un aperçu mécaniste initial de l'efficacité de la tDCS dans le traitement du TDM et des troubles anxieux.

Mécanismes d'action candidats pour la tDCS : ces effets neuropsychologiques cognitifs aigus de la tDCS peuvent refléter les effets aigus d'un traitement antidépresseur et anxiolytique. Cela fournit une justification pour les enquêtes des patients sur la tDCS afin de les caractériser en tant que marqueurs potentiels de la réponse au traitement. La proposition actuelle vise à appliquer - les chercheurs pensent pour la première fois - ces résultats aux patients recevant un traitement tDCS pour le TDM, en utilisant des mesures comportementales, neurales et moléculaires pour tester la validité prédictive des effets aigus du tDCS sur la vigilance comportementale face aux menaces (objectif 1) , la réponse de l'amygdale à la peur (objectif 2) et l'activation du cerveau au repos (objectif 3) comme marqueurs de la réponse future au traitement. De plus, les preuves de la spectroscopie par résonance magnétique (MRS) indiquent qu'un changement dans le neurotransmetteur inhibiteur GABA est impliqué dans les effets de la tDCS (Stagg et al. 2009) et donc des analyses exploratoires permettront de sonder le rôle du GABA de base dans la réponse au traitement.

OBJECTIFS SPÉCIFIQUES

OBJECTIF 1 : Évaluer la vigilance comportementale face à la menace en tant que biomarqueur de la réponse au traitement de la tDCS dans le TDM :

Hypothèse 1 : La réduction aiguë significative de la vigilance à la peur à partir d'une seule séance de tDCS est similaire à celle observée avec les traitements anxiolytiques dans le même paradigme cognitif, qui, pour le traitement anxiolytique, était prédictif de la réponse au traitement (Reinecke et al. 2013). Ceci est supposé être un mécanisme d'action potentiel pour les effets cliniques de la tDCS dans le TDM. Plus précisément, on s'attend à ce que, par rapport aux non-répondeurs, les répondeurs ultérieurs au traitement tDCS montrent une vigilance réduite à la menace après l'administration aiguë de tDCS.

OBJECTIF 2 : Évaluer la réponse de l'amygdale à la peur en tant que biomarqueur de la réponse au traitement de la tDCS dans le MDD :

Hypothèse 2 : Les découvertes précédentes montrent que la tDCS frontale peut réduire la réactivité à la menace amygdalienne chez les femelles anxieuses à trait élevé. Les chercheurs émettent l'hypothèse que cette réduction de la réactivité de l'amygdale à la menace est prédictive de la réponse au traitement. Plus précisément, on s'attend à ce que, par rapport aux non-répondeurs, les répondeurs ultérieurs au traitement tDCS présentent une réponse amygdale réduite aux visages craintifs, après l'administration aiguë de tDCS.

OBJECTIF 3 : Évaluer les changements de connectivité fonctionnelle en tant que biomarqueur de la réponse au traitement au tDCS dans le MDD :

Hypothèse 3 : La réduction de la réactivité à la menace de l'amygdale par le tDCS est causée par une connectivité accrue entre les réseaux de contrôle attentionnel frontal et l'amygdale. Plus précisément, on s'attend à ce que la tDCS augmente la connectivité fonctionnelle à l'état de repos entre les réseaux de contrôle attentionnel frontal et l'amygdale chez les répondeurs.

OBJECTIF EXPLORATOIRE : Évaluer les mesures de base du DLPFC GABA en tant que prédicteur de la réponse au traitement.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE Participants : Quarante-quatre adultes non médicamentés atteints de TDM se verront proposer une étude complémentaire facultative à une vaste étude existante sur des patients financée par les NIH. Dans les demandes de financement actuelles, les chercheurs demandent un financement pour 20 patients (le financement de la bourse existante est utilisé pour 24 participants pilotes).

Interventions : Une fois le protocole d'imagerie multimodale (MRS et IRMf, voir Jour 2 ; Tableau 1) de l'étude existante, les participants recevront 14 sessions de tDCS bipolaire préfrontal bilatéral (2 mA pendant 20 minutes/session) sur quatre semaines (Jour 3 - Jour 33). Le TDCS est une technique neuromodulatrice non invasive qui utilise un courant électrique faible pour modifier l'excitabilité corticale et la plasticité neurale. Les sessions 3 à 14 seront auto-administrées, au domicile des participants, à l'aide d'un protocole validé de supervision à distance et d'un appareil spécialisé à usage domestique (Soterix Medical, New York, 2018).

Tâches : les participants effectueront des tâches informatisées, y compris la mesure validée par sonde à points de la vigilance comportementale face à la menace (Reinecke et al. 2013 ; Ironside et al. 2016) et une tâche de contrôle attentionnel validée basée sur un scanner IRMf avec des visages distracteurs craintifs (Bishop et al. al. 2007 ; Ironside et al. 2019). Fondamentalement, ces tâches mesureront les effets aigus de la tDCS après seulement 1 à 2 séances, avant que les effets du traitement n'apparaissent.

Mesures : les données MRS et IRMf seront acquises sur un scanner Prisma 3 Tesla (3T) à l'aide d'une bobine de tête à 64 canaux. Les mesures d'imagerie sont prises au départ (étude existante) et après la première session tDCS. L'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), l'inventaire rapide de la symptomatologie dépressive (QIDS), l'inventaire d'anxiété d'état-trait (STAI-S) et l'échelle de plaisir de Smith-Hamilton (SHAPS) seront administrés chaque semaine pour évaluer la dépression, l'anxiété et l'anhédonie.

Analyse des données : la réponse au traitement sera établie comme une réduction > 50 % des scores MADRS après tous les traitements et les mesures de base/aiguës seront testées pour leur capacité à prédire cette réponse à l'aide d'analyses de régression dans R. Les données FMRI (basées sur les tâches et au repos) être prétraités et analysés à l'aide de SPM12 et CONN.

PERTINENCE DE LA RECHERCHE PROPOSÉE :

Le TDM est l'une des principales causes de la charge de morbidité dans le monde, caractérisée par une résistance au traitement et des rechutes élevées. Les investigations cliniques sur la tDCS en tant que traitement du TDM sont prometteuses, mais les mécanismes d'action restent flous. Par conséquent, un modèle de médecine expérimentale est nécessaire pour établir les caractéristiques comportementales, neurales et moléculaires des répondeurs au tDCS. Des preuves préliminaires suggèrent que la tDCS réduit la vigilance comportementale/neurale à la menace, mais cela n'a pas encore été lié à la réponse au traitement dans le TDM. Grâce à une approche innovante tirant parti d'un échantillon clinique existant et de mesures comportementales, neurales et moléculaires de base issues d'une enquête en cours sur des patients, l'étude proposée devrait fournir une meilleure compréhension des mécanismes d'action de la tDCS dans le traitement du TDM. De plus, tous les biomarqueurs potentiels identifiés pourraient être utilisés pour la sélection et la stratification des patients dans des essais cliniques plus importants et finalement - après réplications - dans la sélection du traitement en clinique. Enfin, l'utilisation d'un protocole tDCS innovant à usage domestique, comprenant la supervision à distance et la formation/l'évaluation des patients, fait progresser la faisabilité de ce nouveau traitement, ce qui renforce les arguments en faveur de la traduction.