Биомаркеры ответа на лечение стимуляцией лобной коры при тревожной депрессии

ПРЕДПОСЫЛКИ Важность. Более 50% пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) не реагируют на начальное лечение, и часто возникают рецидивы. Плохой ответ на лечение, вероятно, связан с ограниченными вариантами лечения, гетерогенной природой БДР, его высокой коморбидностью с другими психическими состояниями (в частности, тревожными расстройствами) и отсутствием данных в поддержку целенаправленного подхода к лечению. Кроме того, существующие методы лечения могут иметь негативные побочные эффекты. Таким образом, существует большая потребность в новых, более целенаправленных методах лечения. Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) представляет собой новое вмешательство, направленное на возбудимость и пластичность нейронов в областях, вовлеченных в когнитивные функции при БДР и тревожных расстройствах. В этом предложении применяются подходы когнитивной нейробиологии в исследовании лечения tDCS, чтобы установить биомаркеры ответа для информирования о выборе лечения и улучшения результатов лечения пациентов.

Когнитивные нейропсихологические особенности аффективных и тревожных расстройств. Пациенты с депрессией и тревогой обычно демонстрируют негативные предубеждения в эмоциональном восприятии и памяти, и считается, что такие предубеждения играют фундаментальную роль в поддержании эмоциональных расстройств. Что касается нейронных коррелятов, исследования функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) подтвердили гиперактивность миндалевидного тела и/или гипоактивность префронтальной активности у пациентов с БДР и тревожными расстройствами, что указывает на дисбаланс активности в этой корково-лимбической цепи. Имеются данные о том, что лечение антидепрессантами (Paulus et al., 2005) может снизить гиперактивность миндалины, а когнитивно-поведенческая терапия может усилить лобную активацию (Ritchey et al., 2011). Кроме того, новые результаты фМРТ показывают, что нейронные маркеры до лечения можно использовать для прогнозирования реакции пациентов на поведенческое или медикаментозное лечение (McGrath et al., 2014). После введения разовой дозы анксиолитиков или антидепрессантов у здоровых людей и клинических групп наблюдались ранние изменения в обработке эмоций при отсутствии резкого улучшения настроения. Критически важно, что у пациентов наблюдаются острые когнитивные эффекты, такие как снижение бдительности к угрозе (например, испуганные лица) - было показано, что они предсказывают реакцию на медикаментозное и поведенческое лечение (Tranter et al., 2009; Reinecke et al., 2013). Таким образом, исходные и острые поведенческие и нервные маркеры могут быть использованы для определения характеристик вероятных ответов на различные виды лечения. В частности, лечение, направленное на устранение префронтальной и миндалевидной дисфункции (лежащей в основе негативных предубеждений), может быть критической целью у пациентов с БДР и тревожными расстройствами, проявляющими эти нарушения.

Транскраниальная стимуляция постоянным током: все больше данных клинических испытаний указывают на то, что повторное введение (10-15 сеансов в течение 2-4 недель) tDCS в дорсолатеральную префронтальную кору (DLPFC) является потенциально эффективным методом лечения БДР (Brunoni et al. 2015). Однако основные механизмы действия неясны, хотя спектроскопия предполагает, что tDCS вызывает изменения в тормозном нейротрансмиттере ГАМК (Stagg & Nitsche 2011), а недавний обзор (Ironside & Perlo 2018) указывает на защитное воздействие на когнитивные функции как на потенциальный механизм действия для ДЛПФК тДКС. Первоначальное исследование на здоровых добровольцах, проведенное заявителем, выявило анксиолитический эффект (снижение бдительности к угрозам) от одного сеанса DLPFC tDCS по сравнению с фиктивным tDCS в поведенческом тесте с доказанной клинической значимостью (Ironside et al. 2016). Чтобы исследовать нейронные корреляты этого эффекта, заявитель провел исследование с фМРТ, которое показало, что в выборке женщин, страдающих тревожностью, один сеанс DLPFC по сравнению с имитацией tDCS снижал реакцию миндалевидного тела на испуганные лица (p <0,05), в то время как одновременно увеличивая сигналы управления лобным вниманием (p <0,001) (Ironside et al., 2019). Это предоставляет причинно-следственные доказательства того, что модуляция активности непосредственно в DLPFC ингибирует реакцию миндалины на угрозу у людей, подчеркивая потенциальный нейронный механизм предшествующего поведенческого снижения бдительности. Кроме того, это дает начальное механистическое представление об эффективности tDCS при лечении БДР и тревожных расстройств.

Возможные механизмы действия tDCS: эти острые когнитивные нейропсихологические эффекты tDCS могут отражать острые эффекты лечения антидепрессантами и анксиолитиками. Это дает обоснование для исследований пациентов с tDCS, чтобы охарактеризовать их как потенциальные маркеры ответа на лечение. Текущее предложение направлено на то, чтобы применить — исследователи полагают, что впервые — эти результаты к пациентам, получающим лечение tDCS по поводу БДР, с использованием поведенческих, нейронных и молекулярных показателей для проверки прогностической достоверности острых эффектов tDCS на бдительность к поведенческим угрозам (Цель 1) , ответ миндалевидного тела на страх (Цель 2) и активация мозга в состоянии покоя (Цель 3) как маркеры будущего ответа на лечение. Кроме того, данные магнитно-резонансной спектроскопии (MRS) указывают на то, что изменение тормозного нейротрансмиттера ГАМК связано с эффектами tDCS (Stagg et al., 2009), и, таким образом, исследовательский анализ позволит выяснить роль исходного уровня ГАМК в ответе на лечение.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

ЦЕЛЬ 1: Оценить поведенческую бдительность к угрозе как биомаркер ответа на лечение tDCS при БДР:

Гипотеза 1. Значительное резкое снижение бдительности в связи со страхом в результате одного сеанса tDCS аналогично наблюдаемому при лечении анксиолитиками в той же когнитивной парадигме, которая для анксиолитиков была предиктором ответа на лечение (Reinecke et al., 2013). Предполагается, что это потенциальный механизм действия клинических эффектов tDCS при БДР. В частности, ожидается, что по сравнению с не ответившими на лечение, последующие ответившие на лечение tDCS проявят сниженную бдительность к угрозам после острого введения tDCS.

ЦЕЛЬ 2: Оценить реакцию миндалины на страх как биомаркер ответа на лечение tDCS при БДР:

Гипотеза 2. Предыдущие результаты показывают, что лобная tDCS может снизить реактивность миндалевидного тела на угрозу у женщин с высокой тревожностью. Исследователи предполагают, что это снижение реакции миндалевидного тела на угрозу является предиктором ответа на лечение. В частности, ожидается, что по сравнению с пациентами, не ответившими на лечение, последующие ответившие на лечение tDCS будут демонстрировать сниженную реакцию миндалевидного тела на испуганные лица после острого введения tDCS.

ЦЕЛЬ 3: Оценить изменения функциональной связи как биомаркер ответа на лечение tDCS при БДР:

Гипотеза 3: Снижение реактивности миндалевидного тела на угрозу при tDCS вызвано усилением связи между лобными сетями контроля внимания и миндалевидным телом. В частности, ожидается, что tDCS увеличит функциональную связь в состоянии покоя между лобными сетями контроля внимания и миндалевидным телом у респондентов.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ ЦЕЛЬ: Оценить базовые показатели DLPFC GABA как предиктора ответа на лечение.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Участники: Сорок четырем взрослым пациентам с БДР, не принимающим лекарства, будет предложено дополнительное исследование к существующему крупному исследованию пациентов, финансируемому NIH. В текущих заявках на финансирование исследователи запрашивают финансирование для 20 пациентов (существующее финансирование стипендий используется для 24 участников пилотного проекта).

Вмешательства: после завершения протокола мультимодальной визуализации (МРС и фМРТ, см. День 2; Таблица 1) из существующего исследования участники получат 14 сеансов двусторонней префронтальной биполярной tDCS (2 мА в течение 20 минут / сеанс) в течение четырех недель (День 3). - День 33). TDCS — это неинвазивная нейромодулирующая техника, в которой используется слабый электрический ток для изменения возбудимости коры и пластичности нейронов. Сессии 3–14 будут проводиться самостоятельно в домах участников с использованием утвержденного протокола удаленного наблюдения и специального устройства для домашнего использования (Soterix Medical, Нью-Йорк, 2018 г.).

Задания: участники будут выполнять компьютеризированные задания, в том числе проверенное точечное измерение поведенческой бдительности к угрозе (Reinecke et al., 2013; Ironside et al., 2016) и проверенное задание на контроль внимания с помощью фМРТ-сканера с испуганными отвлекающими лицами (Bishop et al. и др., 2007; Айронсайд и др., 2019). Важно отметить, что эти задачи будут измерять острые эффекты tDCS только после 1-2 сеансов, прежде чем появятся какие-либо эффекты лечения.

Измерения: данные MRS и fMRI будут получены на сканере Prisma 3 Tesla (3T) с использованием 64-канальной катушки для головы. Измерения изображений проводятся на исходном уровне (существующее исследование) и после первого сеанса tDCS. Шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS), Быстрая инвентаризация депрессивных симптомов (QIDS), Инвентаризация признаков тревоги-состояния (STAI-S) и Шкала удовольствия Смита-Гамильтона (SHAPS) будут применяться еженедельно для оценки депрессии, тревожность и ангедония.

Анализ данных: ответ на лечение будет определяться как > 50% снижение баллов по шкале MADRS после всего лечения, а исходные/неотложные показатели будут проверены на их способность прогнозировать этот ответ с использованием регрессионного анализа в R. Данные FMRI (на основе задач и в состоянии покоя) будут быть предварительно обработаны и проанализированы с использованием SPM12 и CONN.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:

БДР является одной из ведущих причин бремени болезни во всем мире, характеризующейся резистентностью к лечению и высокой частотой рецидивов. Клинические исследования tDCS как средства лечения БДР показывают многообещающие результаты, но механизмы действия остаются неясными. Таким образом, экспериментальная модель медицины необходима для установления поведенческих, нейронных и молекулярных характеристик респондентов на tDCS. Предварительные данные свидетельствуют о том, что tDCS снижает поведенческую / нервную бдительность до угрозы, но это еще не связано с реакцией на лечение при БДР. Ожидается, что благодаря инновационному подходу, использующему существующий клинический образец и исходные поведенческие, нейронные и молекулярные измерения в ходе текущего исследования пациентов, предлагаемое исследование обеспечит лучшее понимание механизмов действия tDCS при лечении БДР. Кроме того, любые идентифицированные потенциальные биомаркеры могут быть использованы для отбора пациентов и стратификации в более крупных клинических испытаниях и, в конечном счете, — после повторения — при выборе лечения в клинике. Наконец, использование инновационного протокола tDCS для домашнего использования, включая дистанционное наблюдение и обучение/оценку пациентов, способствует осуществимости этого нового лечения, что способствует переводу.