Biomarcatori di risposta al trattamento con stimolazione della corteccia frontale per la depressione ansiosa

BACKGROUND Importanza: oltre il 50% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD) non risponde al trattamento iniziale e la ricaduta è comune. La scarsa risposta al trattamento è probabilmente dovuta alle opzioni terapeutiche limitate, alla natura eterogenea del disturbo depressivo maggiore, alla sua elevata comorbidità con altre condizioni psichiatriche (in particolare i disturbi d'ansia) e alla mancanza di dati a supporto di un approccio terapeutico mirato. Inoltre, i trattamenti esistenti possono avere effetti collaterali negativi. Pertanto, vi è un grande bisogno di trattamenti nuovi e più mirati. La stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) è un nuovo intervento che prende di mira l'eccitabilità e la plasticità neurale nelle regioni implicate nelle caratteristiche cognitive della MDD e dei disturbi d'ansia. Questa proposta applica approcci di neuroscienza cognitiva in uno studio sul trattamento tDCS per stabilire biomarcatori di risposta per informare la selezione del trattamento e migliorare i risultati del paziente.

Caratteristiche neuropsicologiche cognitive dei disturbi dell'umore e dell'ansia: i pazienti depressi e ansiosi mostrano tipicamente pregiudizi negativi nella percezione emotiva e nella memoria, e si ritiene che tali pregiudizi svolgano un ruolo fondamentale nel mantenimento dei disturbi emotivi. In termini di correlati neurali, gli studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) hanno confermato l'amigdala iperattiva e/o l'attività prefrontale ipoattiva in pazienti con MDD e disturbi d'ansia, indicando uno squilibrio di attività all'interno di questo circuito cortico-limbico. Ci sono prove che il trattamento con farmaci antidepressivi (Paulus et al. 2005) può ridurre l'iperattività dell'amigdala e la terapia cognitivo comportamentale può aumentare l'attivazione frontale (Ritchey et al. 2011). Inoltre, i risultati emergenti della fMRI indicano che i marcatori neurali pre-trattamento possono essere utilizzati per prevedere se i pazienti risponderanno a trattamenti comportamentali o farmacologici (McGrath et al. 2014). Dopo la somministrazione di una singola dose di trattamento ansiolitico o antidepressivo, sono stati osservati cambiamenti precoci nell'elaborazione emotiva in persone sane e gruppi clinici, in assenza di miglioramenti acuti dell'umore. Criticamente, tra i pazienti, effetti cognitivi acuti - come una riduzione della vigilanza alla minaccia (ad es. facce paurose) - hanno dimostrato di predire la risposta ai farmaci e ai trattamenti comportamentali (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Pertanto, i marcatori comportamentali e neurali di base e acuti potrebbero essere sfruttati per identificare le caratteristiche dei probabili risponditori a diversi trattamenti. In particolare, i trattamenti volti a rimediare alla disfunzione prefrontale e dell'amigdala (sottostanti pregiudizi negativi) potrebbero essere un obiettivo critico nei pazienti con MDD e disturbi d'ansia che presentano questi deficit.

Stimolazione transcranica a corrente continua: prove crescenti da studi clinici indicano che la somministrazione ripetuta (10-15 sessioni in 2-4 settimane) di tDCS alla corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) è un trattamento potenzialmente efficace per la MDD (Brunoni et al. 2015). Tuttavia, i meccanismi di azione sottostanti non sono chiari, sebbene l'imaging spettroscopico suggerisca che la tDCS causi alterazioni nel neurotrasmettitore inibitorio GABA (Stagg & Nitsche 2011) e una recente revisione (Ironside & Perlo 2018) abbia implicato effetti protettivi sulla cognizione come potenziale meccanismo d'azione per DLPFCtDCS. Un'indagine iniziale condotta dal richiedente su volontari sani ha rivelato un effetto simil-ansiolitico (ridotta vigilanza sulle minacce) da una singola sessione di DLPFC tDCS vs sham tDCS su un test comportamentale di comprovata rilevanza clinica (Ironside et al. 2016). Per indagare sui correlati neurali di questo effetto, il richiedente ha proseguito con uno studio fMRI che ha rilevato che, in un campione di femmine con ansia di tratto, una singola sessione di DLPFC vs. aumentando simultaneamente i segnali di controllo dell'attenzione frontale (p <0,001) (Ironside et al. 2019). Ciò fornisce prove causali che la modulazione dell'attività direttamente nel DLPFC inibisce la risposta dell'amigdala alla minaccia negli esseri umani, evidenziando un potenziale meccanismo neurale per la precedente riduzione comportamentale della vigilanza. Inoltre, questo offre intuizioni meccanicistiche iniziali sull'efficacia della tDCS nel trattamento della MDD e dei disturbi d'ansia.

Meccanismi di azione candidati per la tDCS: questi effetti neuropsicologici cognitivi acuti della tDCS possono rispecchiare gli effetti acuti del trattamento antidepressivo e ansiolitico. Ciò fornisce una motivazione per le indagini sui pazienti di tDCS per caratterizzarli come potenziali marcatori di risposta al trattamento. L'attuale proposta cerca di applicare - i ricercatori ritengono per la prima volta - questi risultati ai pazienti che ricevono un trattamento tDCS per MDD, utilizzando misure comportamentali, neurali e molecolari per testare la validità predittiva degli effetti acuti di tDCS sulla vigilanza sulle minacce comportamentali (Obiettivo 1) , la risposta dell'amigdala alla paura (Obiettivo 2) e l'attivazione cerebrale a riposo (Obiettivo 3) come marcatori della futura risposta al trattamento. Inoltre, le prove della spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) indicano che un cambiamento nel neurotrasmettitore inibitorio GABA è implicato negli effetti della tDCS (Stagg et al. 2009) e quindi le analisi esplorative sonderanno il ruolo del GABA basale nella risposta al trattamento.

OBIETTIVI SPECIFICI

OBIETTIVO 1: valutare la vigilanza comportamentale alla minaccia come biomarcatore della risposta al trattamento alla tDCS nella MDD:

Ipotesi 1: la significativa riduzione acuta della vigilanza sulla paura da una singola sessione di tDCS è simile a quella osservata con trattamenti ansiolitici nello stesso paradigma cognitivo, che, per il trattamento ansiolitico, era predittivo della risposta al trattamento (Reinecke et al. 2013). Questo è ipotizzato come un potenziale meccanismo d'azione per gli effetti clinici della tDCS nella MDD. In particolare, si prevede che, rispetto ai non-responder, i successivi responder al trattamento con tDCS mostreranno una ridotta vigilanza sulle minacce dopo la somministrazione acuta di tDCS.

OBIETTIVO 2: valutare la risposta dell'amigdala alla paura come biomarcatore della risposta al trattamento alla tDCS nella MDD:

Ipotesi 2: risultati precedenti mostrano che la tDCS frontale può ridurre la reattività della minaccia dell'amigdala nelle femmine ansiose ad alto tratto. I ricercatori ipotizzano che questa riduzione della reattività alla minaccia dell'amigdala sia predittiva della risposta al trattamento. In particolare, si prevede che, rispetto ai non-responder, i successivi responder al trattamento tDCS mostreranno una ridotta risposta dell'amigdala ai volti paurosi, a seguito della somministrazione acuta di tDCS.

OBIETTIVO 3: valutare i cambiamenti della connettività funzionale come biomarcatore della risposta al trattamento alla tDCS nella MDD:

Ipotesi 3: la riduzione della reattività alla minaccia dell'amigdala da parte della tDCS è causata da una maggiore connettività tra le reti di controllo dell'attenzione frontale e l'amigdala. In particolare, si prevede che tDCS aumenterà la connettività funzionale dello stato di riposo tra le reti di controllo dell'attenzione frontale e l'amigdala nei soccorritori.

SCOPO ESPLORATIVO: Valutare le misure al basale di DLPFC GABA come predittore della risposta al trattamento.

PROGETTAZIONE DELLO STUDIO Partecipanti: a quarantaquattro adulti non medicati con disturbo depressivo maggiore verrà offerto uno studio aggiuntivo facoltativo a un ampio studio paziente esistente finanziato dal NIH. Nelle attuali domande di finanziamento, gli investigatori richiedono finanziamenti per 20 pazienti (il finanziamento della borsa di studio esistente viene utilizzato per 24 partecipanti pilota).

Interventi: Dopo che il protocollo di imaging multimodale (MRS e fMRI, vedi Giorno 2; Tabella 1) dallo studio esistente è completo, i partecipanti riceveranno 14 sessioni di tDCS bipolare prefrontale bilaterale (2mA per 20 minuti/sessione) per quattro settimane (Giorno 3 - Giorno 33). TDCS è una tecnica neuromodulatoria non invasiva che utilizza una debole corrente elettrica per modificare l'eccitabilità corticale e la plasticità neurale. Le sessioni 3-14 saranno autosomministrate, nelle case dei partecipanti, utilizzando un protocollo di supervisione remota convalidato e un dispositivo specializzato per uso domestico (Soterix Medical, New York, 2018).

Compiti: i partecipanti svolgeranno compiti computerizzati, inclusa la misurazione convalidata della sonda a punti della vigilanza comportamentale alla minaccia (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) e il compito di controllo dell'attenzione basato su scanner fMRI convalidato con volti distrattori paurosi (Bishop et al.2007; Ironside et al.2019). Fondamentalmente, questi compiti misureranno gli effetti acuti della tDCS dopo solo 1-2 sessioni, prima che emergano effetti del trattamento.

Misurazioni: i dati MRS e fMRI saranno acquisiti su uno scanner Prisma da 3 Tesla (3T) utilizzando una bobina da testa a 64 canali. Le misurazioni di imaging vengono effettuate al basale (studio esistente) e dopo la prima sessione tDCS. La Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) e Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) saranno somministrate settimanalmente per valutare la depressione, ansia e anedonia.

Analisi dei dati: la risposta al trattamento sarà stabilita come una riduzione> 50% dei punteggi MADRS dopo tutto il trattamento e le misure basali / acute saranno testate per il loro potere di prevedere questa risposta utilizzando analisi di regressione in R. I dati FMRI (basati sull'attività e a riposo) saranno essere pre-elaborato e analizzato utilizzando SPM12 e CONN.

RILEVANZA DELLA RICERCA PROPOSTA:

La MDD è una delle principali cause di carico di malattia in tutto il mondo, caratterizzata da resistenza al trattamento e alta recidiva. Le indagini cliniche sulla tDCS come trattamento per la MDD mostrano risultati promettenti, ma i meccanismi d'azione rimangono poco chiari. Pertanto, è necessario un modello di medicina sperimentale per stabilire le caratteristiche comportamentali, neurali e molecolari dei responder alla tDCS. Prove preliminari suggeriscono che la tDCS riduce la vigilanza comportamentale/neurale alla minaccia, ma ciò non è stato ancora collegato alla risposta al trattamento nella MDD. Attraverso un approccio innovativo che sfrutta un campione clinico esistente e misurazioni comportamentali, neurali e molecolari di base da un'indagine paziente in corso, lo studio proposto dovrebbe fornire una migliore comprensione dei meccanismi d'azione della tDCS nel trattamento della MDD. Inoltre, qualsiasi potenziale biomarcatore identificato potrebbe essere utilizzato per la selezione e la stratificazione dei pazienti in studi clinici più ampi e, infine, dopo le repliche, nella selezione del trattamento in clinica. Infine, l'impiego di un protocollo tDCS innovativo per uso domestico che include la supervisione remota e la formazione/valutazione del paziente fa progredire la fattibilità di questo nuovo trattamento, favorendo la traduzione.