Biomarkører for respons på behandling med frontal cortex-stimulering for angstdepression

BAGGRUND Betydning: Over 50 % af patienter med svær depressiv lidelse (MDD) reagerer ikke på den indledende behandling, og tilbagefald er almindeligt. Dårlig behandlingsrespons skyldes sandsynligvis begrænsede behandlingsmuligheder, den heterogene karakter af MDD, dens høje komorbiditet med andre psykiatriske tilstande (især angstlidelser) og manglen på data til støtte for en målrettet behandlingstilgang. Derudover kan eksisterende behandlinger have negative bivirkninger. Der er således et stort behov for nye, mere målrettede behandlinger. Transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS) er en ny intervention, der retter sig mod neural excitabilitet og plasticitet i områder, der er impliceret i de kognitive træk ved MDD og angstlidelser. Dette forslag anvender kognitive neurovidenskabelige tilgange i en tDCS-behandlingsundersøgelse for at etablere biomarkører for respons for at informere behandlingsvalg og forbedre patientresultater.

Kognitive neuropsykologiske træk ved humør og angstlidelser: Deprimerede og angste patienter udviser typisk negative skævheder i følelsesmæssig perception og hukommelse, og sådanne skævheder menes at spille en grundlæggende rolle i opretholdelsen af ​​følelsesmæssige lidelser. Med hensyn til neurale korrelater har undersøgelser af funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) bekræftet hyperaktiv amygdala og/eller hypoaktiv præfrontal aktivitet hos patienter med MDD og angstlidelser, hvilket indikerer en ubalance af aktivitet inden for dette kortiko-limbiske kredsløb. Der er evidens for, at behandling med antidepressive lægemidler (Paulus et al. 2005) kan reducere amygdala-hyperaktivitet og kognitiv adfærdsterapi kan øge frontal aktivering (Ritchey et al. 2011). Derudover indikerer nye fMRI-fund, at neurale markører før behandling kan bruges til at forudsige, om patienter vil reagere på adfærdsmæssige eller medikamentelle behandlinger (McGrath et al. 2014). Efter administration af en enkelt dosis anxiolytisk eller antidepressiv behandling er tidlige ændringer i følelsesmæssig behandling blevet observeret hos raske mennesker og kliniske grupper i fravær af akutte humørforbedringer. Kritisk, blandt patienter, er akutte kognitive effekter - såsom en reduktion i årvågenhed over for trusler (f.eks. frygtsomme ansigter) - har vist sig at forudsige respons på lægemiddel- og adfærdsbehandlinger (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Således kunne baseline og akutte adfærds- og neurale markører udnyttes til at identificere karakteristika for sandsynlige respondere på forskellige behandlinger. Specifikt kan behandlinger, der sigter mod at afhjælpe præfrontal og amygdala dysfunktion (underliggende negative skævheder) være et kritisk mål hos patienter med MDD og angstlidelser, der udviser disse underskud.

Transkraniel jævnstrømsstimulering: Flere beviser fra kliniske forsøg indikerer, at gentagen administration (10-15 sessioner over 2-4 uger) af tDCS til den dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC) er en potentielt effektiv behandling af MDD (Brunoni et al. 2015). De underliggende virkningsmekanismer er imidlertid uklare, selvom spektroskopi-billeddannelse antyder, at tDCS forårsager ændringer i den hæmmende neurotransmitter GABA (Stagg & Nitsche 2011), og en nylig gennemgang (Ironside & Perlo 2018) implicerede beskyttende virkninger på kognition som en potentiel virkningsmekanisme for DLPFC tDCS. En indledende undersøgelse af raske frivillige af ansøgeren afslørede en angstdæmpende effekt (reduceret trusselsvagt) fra en enkelt session med DLPFC tDCS vs sham tDCS på en adfærdstest af dokumenteret klinisk relevans (Ironside et al. 2016). For at undersøge de neurale korrelater af denne effekt fulgte ansøgeren op med en fMRI-undersøgelse, som viste, at en enkelt session med DLPFC vs. sham tDCS i en prøve af trækangste kvinder reducerede amygdala-reaktion på frygtsomme ansigter (p < 0,05), mens samtidig stigende frontale opmærksomhedskontrolsignaler (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Dette giver årsagsbeviser for, at modulerende aktivitet direkte i DLPFC hæmmer amygdala-respons på trussel hos mennesker, hvilket fremhæver en potentiel neural mekanisme for den tidligere adfærdsmæssige reduktion i årvågenhed. Derudover giver dette indledende mekanistisk indsigt i effektiviteten tDCS i behandlingen af ​​MDD og angstlidelser.

Kandidatvirkningsmekanismer for tDCS: Disse akutte kognitive neuropsykologiske virkninger af tDCS kan afspejle akutte virkninger af antidepressiv og anxiolytisk behandling. Dette giver en begrundelse for patientundersøgelser af tDCS for at karakterisere disse som potentielle markører for behandlingsrespons. Det nuværende forslag søger at anvende - mener efterforskerne for første gang - disse resultater på patienter, der modtager tDCS-behandling for MDD, ved at bruge adfærdsmæssige, neurale og molekylære foranstaltninger til at teste den forudsigelige validitet af akutte virkninger af tDCS på adfærdstruslens årvågenhed (mål 1) , amygdala-respons på frygt (Mål 2) og hvilende hjerneaktivering (Mål 3) som markører for fremtidig behandlingsrespons. Derudover indikerer bevis fra magnetisk resonansspektroskopi (MRS), at en ændring i den hæmmende neurotransmitter GABA er impliceret i virkningerne af tDCS (Stagg et al. 2009), og derfor vil eksplorative analyser undersøge, hvilken rolle baseline GABA spiller i behandlingsrespons.

SPECIFIKKE MÅL

MÅL 1: Evaluer adfærdsmæssig årvågenhed over for trusler som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 1: Den signifikante akutte reduktion i frygtbevågenhed fra en enkelt session med tDCS svarer til den, der ses ved anxiolytiske behandlinger i det samme kognitive paradigme, som for anxiolytisk behandling var prædiktiv for behandlingsrespons (Reinecke et al. 2013). Dette antages som en potentiel virkningsmekanisme for de kliniske virkninger af tDCS i MDD. Specifikt forventes det, at sammenlignet med ikke-responderere, vil efterfølgende respondere på tDCS-behandling udvise reduceret trusselvagtsomhed efter akut tDCS-administration.

MÅL 2: Evaluer amygdala-respons på frygt som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 2: Tidligere resultater viser, at frontal tDCS kan reducere amygdalar trusselsreaktivitet hos ængstelige kvinder med høje egenskaber. Efterforskerne antager, at denne reduktion i amygdala-trusselsreaktivitet er prædiktiv for behandlingsrespons. Specifikt forventes det, at sammenlignet med ikke-respondere, vil efterfølgende respondere på tDCS-behandling vise nedsat amygdala-respons på frygtsomme ansigter efter akut tDCS-administration.

MÅL 3: Evaluer funktionelle tilslutningsændringer som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 3: Reduktionen i amygdala-trusselsreaktivitet ved tDCS er forårsaget af øget forbindelse mellem frontale opmærksomhedskontrolnetværk og amygdala. Specifikt forventes det, at tDCS vil øge hviletilstandens funktionelle forbindelse mellem frontale opmærksomhedskontrolnetværk og amygdala hos respondere.

UNDERSØGENDE MÅL: At evaluere baseline målinger af DLPFC GABA som en forudsigelse for behandlingsrespons.

STUDIEDESIGN Deltagere: Fireogfyrre umedicinerede voksne med MDD vil blive tilbudt en valgfri tilføjelsesundersøgelse til et eksisterende stort NIH-finansieret patientstudie. I aktuelle finansieringsansøgninger anmoder efterforskerne om finansiering til 20 patienter (eksisterende stipendiemidler bruges til 24 pilotdeltagere).

Interventioner: Efter den multimodale billeddannelsesprotokol (MRS og fMRI, se dag 2; tabel 1) fra den eksisterende undersøgelse er færdig, vil deltagerne modtage 14 sessioner med bilateral præfrontal bipolar tDCS (2mA i 20 minutter/session) over fire uger (dag 3) - Dag 33). TDCS er en ikke-invasiv neuromodulatorisk teknik, der bruger svag elektrisk strøm til at modificere kortikal excitabilitet og neural plasticitet. Sessioner 3-14 vil blive selvadministreret i deltagernes hjem ved hjælp af en valideret fjernovervåget protokol og en specialiseret hjemmebrugsanordning (Soterix Medical, New York, 2018).

Opgaver: Deltagerne vil udføre computeriserede opgaver, herunder den validerede dot-probe-måling af adfærdsmæssig årvågenhed over for trusler (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) og valideret fMRI-scanner-baseret opmærksomhedskontrolopgave med frygtsomme distraktoransigter (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019). Det er afgørende, at disse opgaver vil måle akutte effekter af tDCS efter kun 1-2 sessioner, før nogen behandlingseffekter viser sig.

Målinger: MRS- og fMRI-data vil blive indsamlet på en 3 Tesla (3T) Prisma-scanner ved hjælp af en 64-kanals hovedspole. Billedmålinger tages ved baseline (eksisterende undersøgelse) og efter den første tDCS-session. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) og Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) vil blive administreret ugentligt for at vurdere depression, angst og anhedoni.

Dataanalyse: Behandlingsrespons vil blive etableret som >50 % reduktion i MADRS-score efter al behandling, og baseline/akutte mål vil blive testet for deres evne til at forudsige dette respons ved hjælp af regressionsanalyser i R. FMRI-data (opgavebaseret og hvilende) vil forbehandles og analyseres ved hjælp af SPM12 og CONN.

RELEVANS AF DEN FORESLÅEDE FORSKNING:

MDD er en af ​​de førende årsager til sygdomsbyrde på verdensplan, karakteriseret ved behandlingsresistens og højt tilbagefald. Kliniske undersøgelser af tDCS som behandling for MDD viser lovende, men virkningsmekanismerne forbliver uklare. Derfor er en eksperimentel medicinmodel nødvendig for at etablere adfærdsmæssige, neurale og molekylære egenskaber hos respondere på tDCS. Foreløbige beviser tyder på, at tDCS reducerer adfærdsmæssig/neural årvågenhed til trussel, men dette er endnu ikke blevet forbundet med behandlingsrespons ved MDD. Gennem en innovativ tilgang, der udnytter en eksisterende klinisk prøve og baseline adfærdsmæssige, neurale og molekylære målinger fra en igangværende patientundersøgelse, forventes den foreslåede undersøgelse at give en bedre forståelse af virkningsmekanismerne af tDCS i behandlingen af ​​MDD. Derudover kunne alle identificerede potentielle biomarkører bruges til patientudvælgelse og stratificering i større kliniske forsøg og i sidste ende - efter replikationer - i behandlingsudvælgelse i klinikken. Endelig fremmer anvendelsen af ​​en innovativ tDCS-protokol til hjemmebrug, herunder fjernsupervision og patienttræning/vurdering, gennemførligheden af ​​denne nye behandling, hvilket fremmer sagen for oversættelse.