额叶皮质刺激治疗焦虑抑郁症反应的生物标志物

背景 重要性：超过 50% 的重度抑郁症 (MDD) 患者对初始治疗没有反应并且复发很常见。 治疗反应不佳可能是由于治疗选择有限、MDD 的异质性、与其他精神疾病（特别是焦虑症）的高合并症以及缺乏支持有针对性的治疗方法的数据。 此外，现有的治疗方法可能会产生负面影响。 因此，非常需要新颖的、更有针对性的治疗方法。 经颅直流电刺激 (tDCS) 是一种新颖的干预措施，其目标是与 MDD 和焦虑症的认知特征有关的区域中的神经兴奋性和可塑性。 该提案将认知神经科学方法应用于 tDCS 治疗研究，以建立反应生物标志物，为治疗选择提供信息并改善患者预后。

情绪障碍和焦虑障碍的认知神经心理学特征：抑郁和焦虑患者通常在情绪感知和记忆方面表现出负面偏见，这种偏见被认为在情绪障碍的维持中起着根本性的作用。 就神经相关性而言，功能性磁共振成像 (fMRI) 研究已证实 MDD 和焦虑症患者的杏仁核过度活跃和/或前额叶活动减退，表明该皮质边缘回路内的活动失衡。 有证据表明，使用抗抑郁药物治疗（Paulus 等人，2005 年）可以减少杏仁核的过度活跃，而认知行为疗法可以增加额叶激活（Ritchey 等人，2011 年）。 此外，新出现的 fMRI 研究结果表明，治疗前的神经标记可用于预测患者是否会对行为或药物治疗产生反应（McGrath 等人，2014 年）。 在给予单剂量抗焦虑药或抗抑郁药治疗后，在没有急性情绪改善的情况下，在健康人和临床组中观察到情绪处理的早期变化。 至关重要的是，在患者中，急性认知影响 - 例如对威胁的警惕性降低（例如 恐惧的面孔）- 已被证明可以预测对药物和行为治疗的反应（Tranter 等人 2009 年；Reinecke 等人 2013 年）。 因此，可以利用基线和急性行为和神经标记来识别对不同治疗可能有反应的特征。 具体而言，旨在修复前额叶和杏仁核功能障碍（潜在的负偏倚）的治疗可能是表现出这些缺陷的重度抑郁症和焦虑症患者的关键目标。

经颅直流电刺激：越来越多的临床试验证据表明，对背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 重复施用 tDCS（在 2-4 周内进行 10-15 次）可能是治疗 MDD 的有效方法（Brunoni 等人，2015 年）。 然而，潜在的作用机制尚不清楚，尽管光谱成像表明 tDCS 会导致抑制性神经递质 GABA 发生改变（Stagg & Nitsche 2011），并且最近的一篇评论（Ironside & Perlo 2018）暗示对认知的保护作用是一种潜在的作用机制DLPFC TDCS。 申请人对健康志愿者进行的初步调查显示，在已证实临床相关性的行为测试中，单次 DLPFC tDCS 与假 tDCS 相比具有类似焦虑的效果（降低威胁警惕性）（Ironside 等人，2016 年）。 为了研究这种影响的神经相关性，申请人跟进了一项 fMRI 研究，该研究发现，在具有焦虑特质的女性样本中，单次 DLPFC 与假 tDCS 相比，减少了杏仁核对恐惧面孔的反应 (p < 0.05)，同时同时增加额叶注意力控制信号 (p < 0.001)（Ironside 等人，2019 年）。 这提供了直接在 DLPFC 中调节活动抑制杏仁核对人类威胁的反应的因果证据，突出了先前行为降低警惕性的潜在神经机制。 此外，这为 tDCS 在治疗 MDD 和焦虑症方面的疗效提供了初步的机制见解。

tDCS 的候选作用机制：tDCS 的这些急性认知神经心理学效应可以反映抗抑郁和抗焦虑治疗的急性效应。 这为患者研究 tDCS 以将其描述为治疗反应的潜在标志物提供了基本原理。 目前的提议试图——研究人员认为这是第一次——将这些发现应用于接受 tDCS 治疗 MDD 的患者，使用行为、神经和分子措施来测试 tDCS 对行为威胁警惕性的急性影响的预测有效性（目标 1） 、杏仁核对恐惧的反应（目标 2）和静息大脑激活（目标 3）作为未来治疗反应的标志。 此外，来自磁共振波谱 (MRS) 的证据表明，抑制性神经递质 GABA 的变化与 tDCS 的影响有关（Stagg 等人，2009 年），因此探索性分析将探讨基线 GABA 在治疗反应中的作用。

具体目标

目标 1：评估对威胁的行为警惕性作为 MDD 中 tDCS 治疗反应的生物标志物：

假设 1：单次 tDCS 对恐惧警觉性的显着急性降低与在相同认知范式中使用抗焦虑治疗所观察到的相似，对于抗焦虑治疗，它可以预测治疗反应 (Reinecke et al. 2013)。 这被假设为 tDCS 在 MDD 中临床效果的潜在作用机制。 具体而言，预计与无反应者相比，随后对 tDCS 治疗有反应的人在急性 tDCS 给药后将表现出威胁警惕性降低。

目标 2：评估杏仁核对恐惧的反应作为 MDD 中 tDCS 治疗反应的生物标志物：

假设 2：先前的研究结果表明，额叶 tDCS 可以降低高特质焦虑女性的杏仁核威胁反应性。 研究人员假设杏仁核威胁反应性的降低可以预测治疗反应。 具体而言，预计与无反应者相比，随后对 tDCS 治疗有反应的人在急性 tDCS 给药后将显示杏仁核对恐惧面孔的反应降低。

目标 3：评估功能连接变化作为 MDD 中 tDCS 治疗反应的生物标志物：

假设 3：tDCS 对杏仁核威胁反应性的降低是由于额叶注意力控制网络与杏仁核之间的连接增加所致。 具体而言，预计 tDCS 将增加额叶注意力控制网络与反应者杏仁核之间的静息状态功能连接。

探索性目的：评估 DLPFC GABA 的基线测量作为治疗反应的预测因子。

研究设计参与者：将向 44 名患有 MDD 的未接受药物治疗的成年人提供一项可选的附加研究，以补充现有的由 NIH 资助的大型患者研究。 在当前的资金申请中，研究人员正在为 20 名患者申请资金（现有的奖学金资金用于 24 名试点参与者）。

干预：现有研究的多模态成像协议（MRS 和 fMRI，见第 2 天；表 1）完成后，参与者将在 4 周内（第 3 天）接受 14 次双侧前额叶双极 tDCS（2mA，每次 20 分钟） - 第 33 天）。 TDCS 是一种非侵入性神经调节技术，它使用弱电流来改变皮质兴奋性和神经可塑性。 第 3-14 节将在参与者家中使用经过验证的远程监督协议和专用家用设备自行管理（Soterix Medical，纽约，2018 年）。

任务：参与者将执行计算机化任务，包括经过验证的对威胁行为警惕性的点探针测量（Reinecke 等人 2013 年；Ironside 等人 2016 年）和经过​​验证的基于 fMRI 扫描仪的注意力控制任务（Bishop 等人） al. 2007；Ironside 等人 2019）。 至关重要的是，这些任务将在任何治疗效果出现之前，仅在 1-2 个疗程后测量 tDCS 的急性影响。

测量：MRS 和 fMRI 数据将在使用 64 通道头部线圈的 3 特斯拉 (3T) Prisma 扫描仪上采集。 成像测量是在基线（现有研究）和第一次 tDCS 会议之后进行的。 每周将使用蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS)、抑郁症状快速量表 (QIDS)、状态-特质焦虑量表-状态 (STAI-S) 和史密斯-汉密尔顿愉悦量表 (SHAPS) 来评估抑郁症，焦虑和快感缺乏。

数据分析：治疗反应将确定为所有治疗后 MADRS 评分降低 >50%，并且将使用 R 中的回归分析测试基线/急性测量的能力以预测该反应。FMRI 数据（基于任务和静息）将使用 SPM12 和 CONN 进行预处理和分析。

拟议研究的相关性：

MDD 是全球疾病负担的主要原因之一，其特点是治疗抵抗和高复发率。 tDCS 作为 MDD 治疗的临床研究显示出希望，但作用机制仍不清楚。 因此，需要一个实验医学模型来建立 tDCS 反应者的行为、神经和分子特征。 初步证据表明 tDCS 降低了对威胁的行为/神经警惕性，但这尚未与 MDD 的治疗反应相关联。 通过利用现有临床样本和正在进行的患者调查的基线行为、神经和分子测量的创新方法，拟议的研究有望更好地理解 tDCS 在 MDD 治疗中的作用机制。 此外，任何确定的潜在生物标志物都可用于更大型临床试验中的患者选择和分层，并最终在重复后用于临床治疗选择。 最后，采用创新的家庭使用 tDCS 协议，包括远程监督和患者培训/评估，提高了这种新型治疗的可行性，进一步推动了转化案例。