A szorongó depresszió frontális kéregstimulációjával végzett kezelésre adott válasz biomarkerei

HÁTTÉR Fontosság: A major depressziós rendellenességben (MDD) szenvedő betegek több mint 50%-a nem reagál a kezdeti kezelésre, és gyakori a visszaesés. A rossz kezelési válasz valószínűleg a korlátozott kezelési lehetőségeknek, az MDD heterogén természetének, más pszichiátriai állapotokkal (különösen szorongásos rendellenességekkel) való magas komorbiditásnak és a célzott kezelési megközelítést alátámasztó adatok hiányának köszönhető. Ezenkívül a meglévő kezeléseknek negatív mellékhatásai is lehetnek. Így nagy szükség van újszerű, célzottabb kezelésekre. A transzkraniális egyenáramú stimuláció (tDCS) egy új beavatkozás, amely az idegi ingerlékenységet és plaszticitást célozza meg az MDD és a szorongásos rendellenességek kognitív jellemzőiben szerepet játszó régiókban. Ez a javaslat a kognitív idegtudományi megközelítéseket alkalmazza a tDCS kezelési vizsgálatban a válasz biomarkereinek megállapítására a kezelés kiválasztásához és a betegek kimenetelének javításához.

A hangulati és szorongásos zavarok kognitív neuropszichológiai jellemzői: A depressziós és szorongó betegek általában negatív torzítást mutatnak az érzelmi észlelésben és a memóriában, és úgy gondolják, hogy az ilyen torzítások alapvető szerepet játszanak az érzelmi zavarok fenntartásában. Ami az idegi korrelációkat illeti, a funkcionális mágneses rezonancia képalkotó (fMRI) vizsgálatok megerősítették a hiperaktív amygdalát és/vagy a hipoaktív prefrontális aktivitást MDD-ben és szorongásos rendellenességekben szenvedő betegeknél, ami az aktivitás egyensúlyhiányát jelzi ezen a kortiko-limbikus körön belül. Bizonyíték van arra, hogy az antidepresszáns gyógyszerekkel végzett kezelés (Paulus et al. 2005) csökkentheti az amygdala hiperaktivitást, a kognitív viselkedésterápia pedig fokozhatja a frontális aktivációt (Ritchey és mtsai, 2011). Ezenkívül az újonnan megjelenő fMRI eredmények azt mutatják, hogy a kezelés előtti neurális markerek segítségével megjósolható, hogy a betegek reagálnak-e a viselkedési vagy gyógyszeres kezelésekre (McGrath et al. 2014). Egyszeri adag szorongásoldó vagy antidepresszáns kezelést követően egészséges emberekben és klinikai csoportokban korai változásokat figyeltek meg az érzelmi feldolgozásban, akut hangulatjavulás hiányában. A betegek körében kritikus az akut kognitív hatások – például a fenyegetéssel szembeni éberség csökkenése (pl. félelmetes arcok) – kimutatták, hogy megjósolják a gyógyszeres és viselkedési kezelésekre adott választ (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Így az alapvonal és az akut viselkedési és idegi markerek felhasználhatók a különböző kezelésekre valószínűleg reagálók jellemzőinek azonosítására. Pontosabban, a prefrontális és amygdala diszfunkció (a mögöttes negatív torzítások) orvoslását célzó kezelések kritikus célpontok lehetnek MDD-ben és szorongásos rendellenességekben szenvedő betegeknél, akiknél ez a hiányosság mutatkozik.

Transzkraniális egyenáramú stimuláció: A klinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a tDCS ismételt beadása (10-15 alkalom 2-4 hét alatt) a dorsolaterális prefrontális kéregbe (DLPFC) az MDD potenciálisan hatékony kezelése (Brunoni et al. 2015). A mögöttes hatásmechanizmusok azonban nem tisztázottak, bár a spektroszkópiai képalkotás azt sugallja, hogy a tDCS változásokat okoz a GABA gátló neurotranszmitterben (Stagg & Nitsche 2011), és egy közelmúltbeli áttekintés (Ironside & Perlo 2018) a kognícióra gyakorolt ​​védő hatást, mint lehetséges hatásmechanizmust feltételezett. DLPFC tDCS. A kérelmező egészséges önkénteseken végzett kezdeti vizsgálata szorongásoldó-szerű hatást (csökkent fenyegetettségi éberséget) tárt fel a DLPFC tDCS vs. hamis tDCS egyszeri alkalmával egy bizonyítottan klinikai jelentőségű viselkedési teszten (Ironside et al. 2016). E hatás idegi korrelációinak vizsgálata érdekében a kérelmező egy fMRI-vizsgálatot követett, amely azt találta, hogy a tulajdonságokkal szorongó nőstények mintájában a DLPFC és az ál-tDCS egyetlen alkalom csökkentette az amygdala válaszreakciót a félelmetes arcokra (p < 0,05), miközben egyidejűleg növeli a frontális figyelemvezérlő jeleket (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Ez ok-okozati bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy az aktivitás közvetlenül a DLPFC-ben történő modulálása gátolja az amygdala-választ a fenyegetettségre az emberekben, rávilágítva egy lehetséges idegi mechanizmusra az éberség korábbi viselkedésbeli csökkenésében. Ezenkívül ez kezdeti mechanikus betekintést nyújt a tDCS hatékonyságába az MDD és a szorongásos rendellenességek kezelésében.

A tDCS lehetséges hatásmechanizmusai: A tDCS ezen akut kognitív neuropszichológiai hatásai az antidepresszáns és szorongásoldó kezelés akut hatásait tükrözhetik. Ez indokolja a tDCS betegek vizsgálatát, hogy ezeket a kezelési válasz potenciális markereiként jellemezzék. A jelenlegi javaslat – a vizsgálók szerint most először – ezeket az eredményeket kívánja alkalmazni az MDD miatt tDCS-kezelésben részesülő betegekre, viselkedési, neurális és molekuláris méréseket alkalmazva a tDCS viselkedési fenyegetés-vigilanciára gyakorolt ​​akut hatásainak prediktív érvényességének tesztelésére (1. cél). , az amygdala félelemre adott válasza (2. cél) és a nyugalmi agyi aktiváció (3. cél), mint a jövőbeni kezelési válasz markerei. Ezenkívül a mágneses rezonancia spektroszkópia (MRS) bizonyítékai azt mutatják, hogy a GABA gátló neurotranszmitter változása szerepet játszik a tDCS hatásaiban (Stagg et al. 2009), így a feltáró elemzések megvizsgálják a GABA kiindulási szerepét a kezelési válaszban.

KONKRÉT CÉLOK

1. CÉL: A fenyegetéssel szembeni viselkedési éberség értékelése a tDCS-re adott kezelési válasz biomarkereként MDD-ben:

1. hipotézis: A félelem-éberség szignifikáns akut csökkenése egyetlen tDCS-menet hatására hasonló az ugyanabban a kognitív paradigmában végzett szorongásoldó kezeléseknél tapasztalthoz, amely a szorongásoldó kezelés esetében előre jelezte a kezelésre adott választ (Reinecke et al. 2013). Ezt feltételezik a tDCS klinikai hatásainak lehetséges hatásmechanizmusaként MDD-ben. Pontosabban, a nem reagálókkal összehasonlítva a tDCS-kezelésre később reagálók várhatóan csökkent fenyegetettségi éberséget mutatnak az akut tDCS beadást követően.

2. CÉL: Értékelje az amygdala félelemre adott válaszát a tDCS-re adott kezelési válasz biomarkereként MDD-ben:

2. hipotézis: Korábbi eredmények azt mutatják, hogy a frontális tDCS csökkentheti az amygdaláris fenyegetés reaktivitását erősen szorongó nőstényekben. A kutatók azt feltételezik, hogy az amygdala fenyegetettség reaktivitásának ez a csökkenése előrejelzi a kezelési választ. Pontosabban, a nem reagálókhoz képest várhatóan a tDCS-kezelésre később reagálók csökkent amygdala-reakciót mutatnak a félelmetes arcokra az akut tDCS beadást követően.

3. CÉL: A funkcionális kapcsolódási változások értékelése a tDCS-re adott kezelési válasz biomarkereként MDD-ben:

3. hipotézis: Az amygdala fenyegetettség reaktivitásának tDCS általi csökkenését a frontális figyelmi vezérlőhálózatok és az amygdala közötti megnövekedett kapcsolat okozza. Pontosabban, a tDCS várhatóan növeli a nyugalmi állapot funkcionális összeköttetését a frontális figyelemvezérlő hálózatok és a válaszadók amygdala között.

FELTÁRÁSI CÉL: A DLPFC GABA kiindulási értékeinek értékelése a kezelési válasz előrejelzőjeként.

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE Résztvevők: Negyvennégy, nem gyógyszeres kezelésben szenvedő, MDD-s felnőtt kap egy opcionális kiegészítő vizsgálatot egy meglévő, NIH által finanszírozott betegvizsgálathoz. A jelenlegi támogatási kérelmek során a vizsgálók 20 betegre igényelnek támogatást (a meglévő ösztöndíjas finanszírozást 24 kísérleti résztvevőre használják fel).

Beavatkozások: Miután a meglévő vizsgálatból a multimodális képalkotó protokoll (MRS és fMRI, lásd 2. nap; 1. táblázat) elkészült, a résztvevők 14 bilaterális prefrontális bipoláris tDCS kezelést kapnak (2 mA, 20 perc/menet) négy héten keresztül (3. nap). - 33. nap). A TDCS egy nem invazív neuromodulációs technika, amely gyenge elektromos áramot használ a kortikális ingerlékenység és az idegi plaszticitás módosítására. A 3-14. foglalkozások önállóan, a résztvevők otthonában zajlanak, validált távoli felügyelt protokoll és speciális otthoni használatra szolgáló eszköz (Soterix Medical, New York, 2018) segítségével.

Feladatok: A résztvevők számítógépes feladatokat hajtanak végre, beleértve a fenyegetéssel szembeni viselkedési éberség validált pontszondás mérését (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) és validált fMRI szkenner alapú figyelemszabályozási feladatot félelmetes, zavaró arcokkal (Bishop et al. 2007; Ironside et al. 2019). Lényeges, hogy ezek a feladatok már 1-2 alkalom után mérik a tDCS akut hatásait, mielőtt bármilyen kezelési hatás megjelenne.

Mérések: Az MRS és fMRI adatok gyűjtése egy 3 Tesla (3T) Prisma szkenneren történik, 64 csatornás fejtekerccsel. A képalkotó méréseket a kiinduláskor (meglévő vizsgálat) és az első tDCS munkamenet után végezzük. A Montgomery-Asberg Depresszió Értékelési Skála (MADRS), a Depressziós Tünettan Gyors Inventory (QIDS), a State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) és a Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) hetente kerül alkalmazásra a depresszió értékelésére. szorongás és anhedonia.

Adatelemzés: A kezelésre adott válasz a MADRS-pontszámok >50%-os csökkenéseként kerül megállapításra az összes kezelést követően, és a kiindulási/akut méréseket tesztelik, hogy képesek-e megjósolni ezt a választ az R-ben végzett regressziós elemzések segítségével. előfeldolgozni és elemezni kell az SPM12 és CONN segítségével.

A JAVASOLT KUTATÁS RELEVÁNSSÁGA:

Az MDD a betegségteher egyik vezető okozója világszerte, amelyet a kezelésrezisztencia és a magas visszaesés jellemez. A tDCS klinikai vizsgálata az MDD kezelésében ígéretesnek mutatkozik, de a hatásmechanizmusok továbbra sem tisztázottak. Ezért egy kísérleti orvostudományi modellre van szükség a tDCS-re reagálók viselkedési, neurális és molekuláris jellemzőinek megállapításához. Az előzetes bizonyítékok arra utalnak, hogy a tDCS csökkenti a viselkedési/neurális éberséget a fenyegetéssel szemben, de ezt még nem hozták összefüggésbe az MDD kezelési válaszával. Egy meglévő klinikai mintát, valamint egy folyamatban lévő betegvizsgálatból származó kiindulási viselkedési, idegi és molekuláris méréseket kihasználó innovatív megközelítés révén a javasolt tanulmány várhatóan jobban megérti a tDCS hatásmechanizmusait az MDD kezelésében. Ezen túlmenően, bármely azonosított potenciális biomarker felhasználható a betegek kiválasztására és rétegzésére a nagyobb klinikai vizsgálatok során, és végül – a replikációkat követően – a klinikán a kezelés kiválasztásában. Végül, egy innovatív, otthoni használatra szánt tDCS protokoll alkalmazása, amely magában foglalja a távfelügyeletet és a betegek képzését/értékelését, elősegíti ennek az újszerű kezelésnek a megvalósíthatóságát, és előmozdítja a fordítást.