Biomarcadores de resposta ao tratamento com estimulação do córtex frontal para depressão ansiosa

JUSTIFICATIVA Importância: Mais de 50% dos pacientes com transtorno depressivo maior (MDD) não respondem ao tratamento inicial e recaída é comum. A má resposta ao tratamento provavelmente se deve a opções de tratamento limitadas, à natureza heterogênea do TDM, sua alta comorbidade com outras condições psiquiátricas (particularmente transtornos de ansiedade) e à falta de dados para apoiar uma abordagem de tratamento direcionada. Além disso, os tratamentos existentes podem ter efeitos colaterais negativos. Assim, há uma grande necessidade de novos tratamentos mais direcionados. A estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) é uma nova intervenção que tem como alvo a excitabilidade neural e a plasticidade em regiões implicadas nas características cognitivas do TDM e transtornos de ansiedade. Esta proposta aplica abordagens de neurociência cognitiva em um estudo de tratamento tDCS para estabelecer biomarcadores de resposta para informar a seleção de tratamento e melhorar os resultados do paciente.

Características neuropsicológicas cognitivas dos transtornos de humor e ansiedade: Pacientes deprimidos e ansiosos geralmente apresentam vieses negativos na percepção e na memória emocional, e acredita-se que tais vieses desempenhem um papel fundamental na manutenção dos transtornos emocionais. Em termos de correlatos neurais, estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) confirmaram amígdala hiperativa e/ou atividade pré-frontal hipoativa em pacientes com TDM e transtornos de ansiedade, indicando um desequilíbrio de atividade dentro deste circuito cortico-límbico. Há evidências de que o tratamento com drogas antidepressivas (Paulus et al. 2005) pode reduzir a hiperatividade da amígdala e a terapia cognitivo-comportamental pode aumentar a ativação frontal (Ritchey et al. 2011). Além disso, descobertas emergentes de fMRI indicam que marcadores neurais pré-tratamento podem ser usados ​​para prever se os pacientes responderão a tratamentos comportamentais ou medicamentosos (McGrath et al. 2014). Após a administração de uma dose única de tratamento ansiolítico ou antidepressivo, foram observadas alterações precoces no processamento emocional em pessoas saudáveis ​​e grupos clínicos, na ausência de melhoras agudas do humor. Criticamente, entre os pacientes, efeitos cognitivos agudos - como uma redução na vigilância à ameaça (por exemplo, faces medrosas) - demonstraram prever a resposta a medicamentos e tratamentos comportamentais (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Assim, marcadores comportamentais e neurais basais e agudos podem ser aproveitados para identificar características de prováveis ​​respondedores a diferentes tratamentos. Especificamente, os tratamentos com o objetivo de remediar a disfunção pré-frontal e da amígdala (vieses negativos subjacentes) podem ser um alvo crítico em pacientes com TDM e transtornos de ansiedade que exibem esses déficits.

Estimulação transcraniana por corrente contínua: evidências crescentes de ensaios clínicos indicam que a administração repetida (10-15 sessões durante 2-4 semanas) de tDCS ao córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) é um tratamento potencialmente eficaz para MDD (Brunoni et al. 2015). No entanto, os mecanismos de ação subjacentes não são claros, embora a imagem de espectroscopia sugira que o tDCS cause alterações no neurotransmissor inibitório GABA (Stagg & Nitsche 2011) e uma revisão recente (Ironside & Perlo 2018) implicou efeitos protetores na cognição como um mecanismo de ação potencial para DLPFC tDCS. Uma investigação inicial em voluntários saudáveis ​​pelo requerente revelou um efeito do tipo ansiolítico (vigilância de ameaça reduzida) de uma única sessão de DLPFC tDCS vs sham tDCS em um teste comportamental de relevância clínica comprovada (Ironside et al. 2016). Para investigar os correlatos neurais desse efeito, o requerente fez um estudo de fMRI que descobriu que, em uma amostra de mulheres com traço de ansiedade, uma única sessão de DLPFC versus tDCS simulado reduziu a resposta da amígdala a rostos de medo (p < 0,05), enquanto aumentando simultaneamente os sinais de controle da atenção frontal (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Isso fornece evidência causal de que a modulação da atividade diretamente no DLPFC inibe a resposta da amígdala à ameaça em humanos, destacando um mecanismo neural potencial para a redução comportamental anterior na vigilância. Além disso, isso oferece insights mecanísticos iniciais sobre a eficácia do tDCS no tratamento de transtornos de ansiedade e depressão.

Mecanismos de ação candidatos para o tDCS: Esses efeitos neuropsicológicos cognitivos agudos do tDCS podem espelhar os efeitos agudos do tratamento antidepressivo e ansiolítico. Isso fornece uma justificativa para as investigações do paciente de tDCS para caracterizá-los como marcadores potenciais de resposta ao tratamento. A proposta atual busca aplicar - os pesquisadores acreditam pela primeira vez - essas descobertas a pacientes recebendo tratamento com tDCS para MDD, usando medidas comportamentais, neurais e moleculares para testar a validade preditiva dos efeitos agudos do tDCS na vigilância de ameaças comportamentais (objetivo 1) , resposta da amígdala ao medo (objetivo 2) e ativação cerebral em repouso (objetivo 3) como marcadores de futura resposta ao tratamento. Além disso, evidências de espectroscopia de ressonância magnética (MRS) indicam que uma alteração no neurotransmissor inibitório GABA está implicada nos efeitos do tDCS (Stagg et al. 2009) e, portanto, análises exploratórias investigarão o papel do GABA basal na resposta ao tratamento.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

OBJETIVO 1: Avaliar a vigilância comportamental à ameaça como um biomarcador de resposta ao tratamento para tDCS em MDD:

Hipótese 1: A redução aguda significativa na vigilância do medo de uma única sessão de tDCS é semelhante à observada com tratamentos ansiolíticos no mesmo paradigma cognitivo, que, para o tratamento ansiolítico, foi preditivo da resposta ao tratamento (Reinecke et al. 2013). Isso é hipotetizado como um mecanismo de ação potencial para os efeitos clínicos do tDCS no MDD. Especificamente, espera-se que, em comparação com os não respondedores, os respondedores subsequentes ao tratamento com tDCS mostrem vigilância reduzida após a administração aguda de tDCS.

OBJETIVO 2: Avaliar a resposta da amígdala ao medo como um biomarcador da resposta ao tratamento para tDCS em MDD:

Hipótese 2: Descobertas anteriores mostram que o tDCS frontal pode reduzir a reatividade à ameaça amigdalar em mulheres ansiosas de alto traço. Os investigadores levantam a hipótese de que essa redução na reatividade à ameaça da amígdala é preditiva da resposta ao tratamento. Especificamente, espera-se que, em comparação com os não respondedores, os respondedores subsequentes ao tratamento com tDCS mostrem uma diminuição da resposta da amígdala a expressões de medo, após a administração aguda de tDCS.

OBJETIVO 3: Avaliar as alterações de conectividade funcional como um biomarcador de resposta ao tratamento para tDCS em MDD:

Hipótese 3: A redução na reatividade à ameaça da amígdala pelo tDCS é causada pelo aumento da conectividade entre as redes de controle de atenção frontal e a amígdala. Especificamente, espera-se que o tDCS aumente a conectividade funcional do estado de repouso entre as redes de controle de atenção frontal e a amígdala nos respondedores.

OBJETIVO EXPLORATÓRIO: Avaliar medidas basais de DLPFC GABA como preditor de resposta ao tratamento.

DESENHO DO ESTUDO Participantes: Quarenta e quatro adultos não medicados com MDD receberão um estudo complementar opcional para um grande estudo existente de pacientes financiado pelo NIH. Nos pedidos de financiamento atuais, os investigadores estão solicitando financiamento para 20 pacientes (o financiamento existente da bolsa é usado para 24 participantes do piloto).

Intervenções: Após a conclusão do protocolo de imagem multimodal (MRS e fMRI, consulte o Dia 2; Tabela 1) do estudo existente, os participantes receberão 14 sessões de tDCS bipolar pré-frontal bilateral (2mA por 20 minutos/sessão) durante quatro semanas (Dia 3 - Dia 33). TDCS é uma técnica neuromodulatória não invasiva que usa corrente elétrica fraca para modificar a excitabilidade cortical e a plasticidade neural. As sessões 3-14 serão autoadministradas, nas casas dos participantes, usando um protocolo supervisionado remoto validado e um dispositivo especializado de uso doméstico (Soterix Medical, Nova York, 2018).

Tarefas: Os participantes realizarão tarefas computadorizadas, incluindo a medição de sondagem validada da vigilância comportamental à ameaça (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) e tarefa validada de controle de atenção baseada em scanner fMRI com rostos distratores de medo (Bishop et al. 2007; Ironside et al. 2019). Crucialmente, essas tarefas medirão os efeitos agudos do tDCS após apenas 1-2 sessões, antes que surjam quaisquer efeitos do tratamento.

Medições: os dados de MRS e fMRI serão adquiridos em um scanner Prisma de 3 Tesla (3T) usando uma bobina de cabeça de 64 canais. As medições de imagem são feitas na linha de base (estudo existente) e após a primeira sessão de tDCS. A Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), o Inventário Rápido de Sintomatologia Depressiva (QIDS), o Inventário de Ansiedade Estado-Traço-Estado (STAI-S) e a Escala de Prazer Smith-Hamilton (SHAPS) serão administrados semanalmente para avaliar a depressão, ansiedade e anedonia.

Análise de dados: A resposta ao tratamento será estabelecida como > 50% de redução nos escores de MADRS após todo o tratamento e as medidas basais/agudas serão testadas quanto ao seu poder de prever essa resposta usando análises de regressão em R. Dados de FMRI (baseados em tarefas e em repouso) serão ser pré-processado e analisado usando SPM12 e CONN.

RELEVÂNCIA DA PESQUISA PROPOSTA:

O TDM é uma das principais causas de carga de doenças em todo o mundo, caracterizada por resistência ao tratamento e alta recaída. Investigações clínicas de tDCS como tratamento para MDD mostram-se promissoras, mas os mecanismos de ação permanecem obscuros. Portanto, um modelo de medicina experimental é necessário para estabelecer as características comportamentais, neurais e moleculares dos respondedores ao tDCS. Evidências preliminares sugerem que o tDCS reduz a vigilância comportamental/neural à ameaça, mas isso ainda não foi relacionado à resposta ao tratamento no TDM. Por meio de uma abordagem inovadora, aproveitando uma amostra clínica existente e medições comportamentais, neurais e moleculares de linha de base de uma investigação em andamento do paciente, espera-se que o estudo proposto forneça uma melhor compreensão dos mecanismos de ação do tDCS no tratamento do MDD. Além disso, quaisquer potenciais biomarcadores identificados podem ser usados ​​para seleção e estratificação de pacientes em ensaios clínicos maiores e, finalmente, após replicações, na seleção de tratamento na clínica. Por fim, o emprego de um protocolo tDCS inovador para uso doméstico, incluindo supervisão remota e treinamento/avaliação do paciente, aumenta a viabilidade desse novo tratamento, promovendo a tradução.