Biomarcadores de respuesta al tratamiento con estimulación de la corteza frontal para la depresión ansiosa

ANTECEDENTES Importancia: Más del 50% de los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD) no responden al tratamiento inicial y la recaída es común. Es probable que la respuesta deficiente al tratamiento se deba a las opciones de tratamiento limitadas, la naturaleza heterogénea del MDD, su alta comorbilidad con otras afecciones psiquiátricas (en particular, los trastornos de ansiedad) y la falta de datos para respaldar un enfoque de tratamiento específico. Además, los tratamientos existentes pueden tener efectos secundarios negativos. Por lo tanto, existe una gran necesidad de tratamientos novedosos y más específicos. La estimulación de corriente continua transcraneal (tDCS) es una intervención novedosa que se enfoca en la excitabilidad y plasticidad neuronal en regiones implicadas en las características cognitivas de MDD y trastornos de ansiedad. Esta propuesta aplica enfoques de neurociencia cognitiva en un estudio de tratamiento de tDCS para establecer biomarcadores de respuesta para informar la selección del tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes.

Características neuropsicológicas cognitivas de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad: los pacientes deprimidos y ansiosos suelen mostrar sesgos negativos en la percepción y la memoria emocional, y se cree que dichos sesgos desempeñan un papel fundamental en el mantenimiento de los trastornos emocionales. En términos de correlatos neurales, los estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) han confirmado una amígdala hiperactiva y/o una actividad prefrontal hipoactiva en pacientes con MDD y trastornos de ansiedad, lo que indica un desequilibrio de actividad dentro de este circuito corticolímbico. Existe evidencia de que el tratamiento con medicamentos antidepresivos (Paulus et al. 2005) puede reducir la hiperactividad de la amígdala y la terapia cognitiva conductual puede aumentar la activación frontal (Ritchey et al. 2011). Además, los hallazgos emergentes de fMRI indican que los marcadores neurales previos al tratamiento se pueden usar para predecir si los pacientes responderán a los tratamientos conductuales o farmacológicos (McGrath et al. 2014). Tras la administración de una dosis única de tratamiento ansiolítico o antidepresivo, se han observado cambios tempranos en el procesamiento emocional en personas sanas y grupos clínicos, en ausencia de mejorías agudas del estado de ánimo. De manera crítica, entre los pacientes, los efectos cognitivos agudos, como una reducción en la vigilancia de la amenaza (p. rostros temerosos) - se ha demostrado que predice la respuesta a los tratamientos farmacológicos y conductuales (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Por lo tanto, los marcadores neurales y de comportamiento agudos y de referencia podrían aprovecharse para identificar las características de los que probablemente respondan a diferentes tratamientos. Específicamente, los tratamientos destinados a remediar la disfunción prefrontal y de la amígdala (sesgos negativos subyacentes) podrían ser un objetivo crítico en pacientes con MDD y trastornos de ansiedad que presentan estos déficits.

Estimulación de corriente continua transcraneal: la creciente evidencia de los ensayos clínicos indica que la administración repetida (10-15 sesiones durante 2-4 semanas) de tDCS a la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) es un tratamiento potencialmente efectivo para MDD (Brunoni et al. 2015). Sin embargo, los mecanismos de acción subyacentes no están claros, aunque las imágenes de espectroscopia sugieren que la tDCS causa alteraciones en el neurotransmisor inhibitorio GABA (Stagg & Nitsche 2011), y una revisión reciente (Ironside & Perlo 2018) implicó efectos protectores sobre la cognición como un mecanismo de acción potencial para DLPFC tDCS. Una investigación inicial en voluntarios sanos realizada por el solicitante reveló un efecto de tipo ansiolítico (vigilancia de amenazas reducida) de una sola sesión de DLPFC tDCS frente a tDCS simulado en una prueba de comportamiento de relevancia clínica comprobada (Ironside et al. 2016). Para investigar los correlatos neuronales de este efecto, el solicitante siguió con un estudio de resonancia magnética funcional que encontró que, en una muestra de mujeres con ansiedad rasgo, una sola sesión de DLPFC versus tDCS simulada redujo la respuesta de la amígdala a las caras temerosas (p < 0.05) mientras que aumentando simultáneamente las señales de control atencional frontal (p < 0.001) (Ironside et al. 2019). Esto proporciona evidencia causal de que la modulación de la actividad directamente en el DLPFC inhibe la respuesta de la amígdala a la amenaza en humanos, lo que destaca un mecanismo neuronal potencial para la reducción conductual previa en la vigilancia. Además, esto ofrece conocimientos mecánicos iniciales sobre la eficacia de tDCS en el tratamiento de MDD y trastornos de ansiedad.

Mecanismos de acción candidatos para tDCS: estos efectos neuropsicológicos cognitivos agudos de tDCS pueden reflejar los efectos agudos del tratamiento con antidepresivos y ansiolíticos. Esto proporciona una justificación para las investigaciones de pacientes de tDCS para caracterizarlos como posibles marcadores de respuesta al tratamiento. La propuesta actual busca aplicar, según creen los investigadores por primera vez, estos hallazgos a pacientes que reciben tratamiento con tDCS para MDD, utilizando medidas conductuales, neuronales y moleculares para probar la validez predictiva de los efectos agudos de tDCS en la vigilancia de amenazas conductuales (Objetivo 1) , la respuesta de la amígdala al miedo (Objetivo 2) y la activación del cerebro en reposo (Objetivo 3) como marcadores de la futura respuesta al tratamiento. Además, la evidencia de la espectroscopia de resonancia magnética (MRS) indica que un cambio en el neurotransmisor inhibidor GABA está implicado en los efectos de tDCS (Stagg et al. 2009) y, por lo tanto, los análisis exploratorios investigarán el papel de la línea de base GABA en la respuesta al tratamiento.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

OBJETIVO 1: Evaluar la vigilancia del comportamiento ante la amenaza como biomarcador de la respuesta al tratamiento de tDCS en MDD:

Hipótesis 1: La reducción aguda significativa en la vigilancia del miedo de una sola sesión de tDCS es similar a la observada con tratamientos ansiolíticos en el mismo paradigma cognitivo, que, para el tratamiento ansiolítico, predijo la respuesta al tratamiento (Reinecke et al. 2013). Se supone que esto es un posible mecanismo de acción para los efectos clínicos de tDCS en MDD. Específicamente, se espera que, en comparación con los no respondedores, los respondedores posteriores al tratamiento con tDCS muestren una vigilancia de amenazas reducida después de la administración aguda de tDCS.

OBJETIVO 2: Evaluar la respuesta de la amígdala al miedo como un biomarcador de la respuesta al tratamiento de tDCS en MDD:

Hipótesis 2: Los hallazgos anteriores muestran que la tDCS frontal puede reducir la reactividad de la amenaza amigdalar en mujeres con alto rasgo ansioso. Los investigadores plantean la hipótesis de que esta reducción en la reactividad de amenaza de la amígdala predice la respuesta al tratamiento. Específicamente, se espera que, en comparación con los no respondedores, los respondedores posteriores al tratamiento con tDCS muestren una menor respuesta de la amígdala a las caras temerosas, luego de la administración aguda de tDCS.

OBJETIVO 3: Evaluar los cambios de conectividad funcional como un biomarcador de respuesta al tratamiento para tDCS en MDD:

Hipótesis 3: La reducción en la reactividad de la amenaza de la amígdala por tDCS es causada por una mayor conectividad entre las redes de control de atención frontal y la amígdala. Específicamente, se espera que tDCS aumente la conectividad funcional en estado de reposo entre las redes de control de atención frontal y la amígdala en los respondedores.

OBJETIVO EXPLORATORIO: Evaluar las medidas iniciales de DLPFC GABA como predictor de la respuesta al tratamiento.

DISEÑO DEL ESTUDIO Participantes: Cuarenta y cuatro adultos no medicados con MDD se les ofrecerá un estudio adicional opcional a un gran estudio existente de pacientes financiado por los NIH. En las solicitudes de financiación actuales, los investigadores solicitan financiación para 20 pacientes (la financiación de becas existente se utiliza para 24 participantes piloto).

Intervenciones: Después de completar el protocolo de imágenes multimodales (MRS y fMRI, consulte el Día 2; Tabla 1) del estudio existente, los participantes recibirán 14 sesiones de tDCS bipolar prefrontal bilateral (2 mA durante 20 minutos/sesión) durante cuatro semanas (Día 3 - Día 33). TDCS es una técnica neuromoduladora no invasiva que utiliza una corriente eléctrica débil para modificar la excitabilidad cortical y la plasticidad neural. Las sesiones 3 a 14 se autoadministrarán, en los hogares de los participantes, utilizando un protocolo supervisado remoto validado y un dispositivo de uso doméstico especializado (Soterix Medical, Nueva York, 2018).

Tareas: los participantes llevarán a cabo tareas computarizadas, incluida la medición de sonda de puntos validada de la vigilancia del comportamiento ante amenazas (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) y la tarea de control de atención basada en escáner fMRI validada con caras de distracción temerosas (Bishop et al. 2007; Ironside et al. 2019). Fundamentalmente, estas tareas medirán los efectos agudos de tDCS después de solo 1-2 sesiones, antes de que surjan los efectos del tratamiento.

Mediciones: los datos MRS y fMRI se adquirirán en un escáner Prisma de 3 Tesla (3T) utilizando una bobina de cabeza de 64 canales. Las mediciones de imágenes se toman al inicio (estudio existente) y después de la primera sesión de tDCS. La escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), el Inventario rápido de sintomatología depresiva (QIDS), el Inventario de ansiedad de estado-rasgo-Estado (STAI-S) y la Escala de placer de Smith-Hamilton (SHAPS) se administrarán semanalmente para evaluar la depresión, ansiedad y anhedonia.

Análisis de datos: la respuesta al tratamiento se establecerá como una reducción >50 % en las puntuaciones de MADRS después de todo el tratamiento y se evaluará la potencia de las medidas iniciales/agudas para predecir esta respuesta utilizando análisis de regresión en R. Los datos de FMRI (basados ​​en tareas y en reposo) se evaluarán ser preprocesado y analizado usando SPM12 y CONN.

RELEVANCIA DE LA INVESTIGACIÓN PROPUESTA:

El MDD es una de las principales causas de carga de enfermedad en todo el mundo, caracterizado por la resistencia al tratamiento y la alta recaída. Las investigaciones clínicas de tDCS como tratamiento para MDD son prometedoras, pero los mecanismos de acción siguen sin estar claros. Por lo tanto, se necesita un modelo de medicina experimental para establecer las características conductuales, neuronales y moleculares de los respondedores a tDCS. La evidencia preliminar sugiere que tDCS reduce la vigilancia conductual/neural ante la amenaza, pero esto aún no se ha relacionado con la respuesta al tratamiento en MDD. A través de un enfoque innovador que aprovecha una muestra clínica existente y mediciones conductuales, neurales y moleculares de referencia de una investigación de pacientes en curso, se espera que el estudio propuesto proporcione una mejor comprensión de los mecanismos de acción de tDCS en el tratamiento de MDD. Además, cualquier biomarcador potencial identificado podría usarse para la selección y estratificación de pacientes en ensayos clínicos más grandes y, en última instancia, después de las repeticiones, en la selección de tratamientos en la clínica. Finalmente, el empleo de un protocolo tDCS innovador de uso doméstico que incluye supervisión remota y capacitación/evaluación del paciente aumenta la viabilidad de este tratamiento novedoso, lo que promueve el caso para la traducción.