Biomarkers van respons op behandeling met frontale cortexstimulatie voor angstdepressie

ACHTERGROND Belang: Meer dan 50% van de patiënten met depressieve stoornis (MDD) reageert niet op de initiële behandeling en terugval komt vaak voor. Een slechte respons op de behandeling is waarschijnlijk te wijten aan de beperkte behandelingsopties, de heterogene aard van MDD, de hoge comorbiditeit ervan met andere psychiatrische aandoeningen (met name angststoornissen) en het gebrek aan gegevens om een ​​gerichte behandelaanpak te ondersteunen. Daarnaast kunnen bestaande behandelingen negatieve bijwerkingen hebben. Er is dus een grote behoefte aan nieuwe, meer gerichte behandelingen. Transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) is een nieuwe interventie die zich richt op neurale prikkelbaarheid en plasticiteit in regio's die betrokken zijn bij de cognitieve kenmerken van MDD en angststoornissen. Dit voorstel past cognitieve neurowetenschappelijke benaderingen toe in een tDCS-behandelingsonderzoek om biomarkers van respons vast te stellen om de behandelingskeuze te informeren en de patiëntresultaten te verbeteren.

Cognitieve neuropsychologische kenmerken van stemmings- en angststoornissen: Depressieve en angstige patiënten vertonen doorgaans negatieve vooroordelen in emotionele perceptie en geheugen, en dergelijke vooroordelen worden verondersteld een fundamentele rol te spelen bij het in stand houden van emotionele stoornissen. In termen van neurale correlaten hebben onderzoeken naar functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI) hyperactieve amygdala en/of hypoactieve prefrontale activiteit bevestigd bij patiënten met MDD en angststoornissen, wat wijst op een onbalans van activiteit binnen dit cortico-limbische circuit. Er zijn aanwijzingen dat behandeling met antidepressiva (Paulus et al. 2005) amygdala-hyperactiviteit kan verminderen en dat cognitieve gedragstherapie frontale activering kan verhogen (Ritchey et al. 2011). Bovendien geven opkomende fMRI-bevindingen aan dat neurale markers vóór de behandeling kunnen worden gebruikt om te voorspellen of patiënten zullen reageren op gedrags- of medicamenteuze behandelingen (McGrath et al. 2014). Na toediening van een enkele dosis anxiolytische of antidepressieve behandeling zijn vroege veranderingen in emotionele verwerking waargenomen bij gezonde mensen en klinische groepen, bij afwezigheid van acute stemmingsverbeteringen. Van cruciaal belang, bij patiënten, zijn acute cognitieve effecten - zoals een vermindering van waakzaamheid voor bedreiging (bijv. angstige gezichten) - er is aangetoond dat ze de respons op drugs- en gedragsbehandelingen voorspellen (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Aldus kunnen baseline en acute gedrags- en neurale markers worden gebruikt om kenmerken te identificeren van waarschijnlijke responders op verschillende behandelingen. In het bijzonder kunnen behandelingen gericht op het verhelpen van prefrontale en amygdala-disfunctie (onderliggende negatieve vooroordelen) een cruciaal doelwit zijn bij patiënten met MDD en angststoornissen die deze tekortkomingen vertonen.

Transcraniële gelijkstroomstimulatie: Steeds meer bewijs uit klinische onderzoeken geeft aan dat herhaalde toediening (10-15 sessies gedurende 2-4 weken) van tDCS aan de dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) een potentieel effectieve behandeling is voor MDD (Brunoni et al. 2015). De onderliggende werkingsmechanismen zijn echter onduidelijk, hoewel spectroscopie-beeldvorming suggereert dat tDCS veranderingen veroorzaakt in de remmende neurotransmitter GABA (Stagg & Nitsche 2011), en een recent overzicht (Ironside & Perlo 2018) impliceerde beschermende effecten op cognitie als een mogelijk werkingsmechanisme voor DLPFC tDCS. Een eerste onderzoek door de aanvrager bij gezonde vrijwilligers onthulde een anxiolytisch effect (verminderde waakzaamheid bij bedreigingen) van een enkele sessie van DLPFC tDCS versus sham tDCS op een gedragstest van bewezen klinische relevantie (Ironside et al. 2016). Om de neurale correlaten van dit effect te onderzoeken, vervolgde de aanvrager met een fMRI-onderzoek waaruit bleek dat, in een steekproef van angstige vrouwen, een enkele sessie van DLPFC vs. gelijktijdig toenemende frontale aandachtscontrolesignalen (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Dit levert causaal bewijs dat modulerende activiteit direct in de DLPFC de reactie van de amygdala op dreiging bij mensen remt, wat een potentieel neuraal mechanisme benadrukt voor de eerdere gedragsvermindering van waakzaamheid. Bovendien biedt dit eerste mechanistische inzichten in de werkzaamheid van tDCS bij de behandeling van MDD en angststoornissen.

Mogelijke werkingsmechanismen voor tDCS: Deze acute cognitieve neuropsychologische effecten van tDCS kunnen de acute effecten van antidepressiva en anxiolytische behandeling weerspiegelen. Dit biedt een grondgedachte voor patiëntonderzoeken van tDCS om deze te karakteriseren als potentiële markers van behandelingsrespons. Het huidige voorstel probeert - volgens de onderzoekers voor het eerst - deze bevindingen toe te passen op patiënten die tDCS-behandeling voor MDD krijgen, met behulp van gedrags-, neurale en moleculaire maatregelen om de voorspellende validiteit van acute effecten van tDCS op gedragsdreigingswaakzaamheid te testen (doel 1) amygdala-reactie op angst (doel 2) en hersenactivatie in rust (doel 3) als markers voor toekomstige behandelingsrespons. Bovendien geeft bewijs van magnetische resonantiespectroscopie (MRS) aan dat een verandering in de remmende neurotransmitter GABA betrokken is bij de effecten van tDCS (Stagg et al. 2009) en dus zullen verkennende analyses de rol van baseline GABA in de behandelingsrespons onderzoeken.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN

DOEL 1: Evalueer gedragswaakzaamheid voor bedreiging als een biomarker van behandelingsrespons op tDCS bij MDD:

Hypothese 1: De significante acute vermindering van angstwaakzaamheid na een enkele sessie van tDCS is vergelijkbaar met die waargenomen bij anxiolytische behandelingen in hetzelfde cognitieve paradigma, wat voor anxiolytische behandeling voorspellend was voor de respons op de behandeling (Reinecke et al. 2013). Dit wordt verondersteld als een mogelijk werkingsmechanisme voor de klinische effecten van tDCS bij MDD. Concreet wordt verwacht dat, in vergelijking met non-responders, daaropvolgende responders op tDCS-behandeling verminderde waakzaamheid bij dreigingen zullen vertonen na acute tDCS-toediening.

DOEL 2: Evalueer de reactie van de amygdala op angst als een biomarker van de behandelingsreactie op tDCS bij MDD:

Hypothese 2: Eerdere bevindingen tonen aan dat frontale tDCS de amygdalaire dreigingsreactiviteit kan verminderen bij angstige vrouwen met een hoog kenmerk. De onderzoekers veronderstellen dat deze vermindering van de reactiviteit van de amygdala-dreiging voorspellend is voor de respons op de behandeling. Concreet wordt verwacht dat, in vergelijking met niet-responders, daaropvolgende responders op tDCS-behandeling een verminderde amygdala-respons zullen vertonen op angstige gezichten, na acute tDCS-toediening.

DOEL 3: Functionele connectiviteitsveranderingen evalueren als biomarker van behandelingsrespons op tDCS bij MDD:

Hypothese 3: De vermindering van de dreigingsreactiviteit van de amygdala door tDCS wordt veroorzaakt door een verhoogde connectiviteit tussen frontale aandachtscontrolenetwerken en de amygdala. Concreet wordt verwacht dat tDCS de functionele connectiviteit in rusttoestand tussen frontale aandachtscontrolenetwerken en de amygdala bij responders zal vergroten.

VERKENNEND DOEL: Om basislijnmetingen van DLPFC GABA te evalueren als een voorspeller van behandelingsrespons.

ONDERZOEKSOPZET Deelnemers: Vierenveertig niet-gemedicineerde volwassenen met MDD krijgen een optionele aanvullende studie aangeboden bij een bestaande grote door de NIH gefinancierde patiëntenstudie. In huidige financieringsaanvragen vragen de onderzoekers financiering voor 20 patiënten (bestaande fellowship-financiering wordt gebruikt voor 24 pilotdeelnemers).

Interventies: Nadat het multimodale beeldvormingsprotocol (MRS en fMRI, zie Dag 2; Tabel 1) van de bestaande studie is voltooid, ontvangen de deelnemers 14 sessies van bilaterale prefrontale bipolaire tDCS (2mA gedurende 20 min./sessie) gedurende vier weken (Dag 3 - Dag 33). TDCS is een niet-invasieve neuromodulerende techniek die zwakke elektrische stroom gebruikt om de corticale prikkelbaarheid en neurale plasticiteit te wijzigen. Sessies 3-14 worden door de deelnemers thuis afgenomen, met behulp van een gevalideerd protocol voor toezicht op afstand en een gespecialiseerd apparaat voor thuisgebruik (Soterix Medical, New York, 2018).

Taken: deelnemers voeren computertaken uit, waaronder de gevalideerde dot-probe-meting van gedragswaakzaamheid voor bedreiging (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) en gevalideerde op een fMRI-scanner gebaseerde aandachtscontroletaak met angstige afleidende gezichten (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019). Cruciaal is dat deze taken de acute effecten van tDCS zullen meten na slechts 1-2 sessies, voordat er behandelingseffecten optreden.

Metingen: MRS- en fMRI-gegevens worden verkregen op een 3 Tesla (3T) Prisma-scanner met behulp van een 64-kanaals hoofdspoel. Beeldvormingsmetingen worden uitgevoerd bij baseline (bestaande studie) en na de eerste tDCS-sessie. De Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) en Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) zullen wekelijks worden afgenomen om depressie te beoordelen, angst en anhedonie.

Gegevensanalyse: De respons op de behandeling zal worden vastgesteld als >50% reductie in MADRS-scores na alle behandelingen en baseline/acute maatregelen zullen worden getest op hun vermogen om deze respons te voorspellen met behulp van regressieanalyses in R. FMRI-gegevens (taakgebaseerd en rust) zullen worden voorbewerkt en geanalyseerd met behulp van SPM12 en CONN.

RELEVANTIE VAN HET VOORGESTELDE ONDERZOEK:

MDD is wereldwijd een van de belangrijkste oorzaken van ziektelast, gekenmerkt door behandelingsresistentie en hoge terugval. Klinische onderzoeken naar tDCS als behandeling voor MDD zijn veelbelovend, maar de werkingsmechanismen blijven onduidelijk. Daarom is een experimenteel geneeskundemodel nodig om de gedrags-, neurale en moleculaire kenmerken van responders op tDCS vast te stellen. Voorlopig bewijs suggereert dat tDCS gedrags-/neurale waakzaamheid vermindert tot bedreiging, maar dit is nog niet in verband gebracht met behandelingsrespons bij MDD. Door een innovatieve aanpak die gebruik maakt van een bestaand klinisch monster en baseline gedrags-, neurale en moleculaire metingen van een lopend patiëntenonderzoek, wordt verwacht dat de voorgestelde studie een beter begrip zal verschaffen van de werkingsmechanismen van tDCS bij de behandeling van MDD. Bovendien kunnen eventuele geïdentificeerde biomarkers worden gebruikt voor patiëntenselectie en stratificatie in grotere klinische onderzoeken en uiteindelijk - na replicaties - voor behandelingsselectie in de kliniek. Ten slotte bevordert het gebruik van een innovatief tDCS-protocol voor thuisgebruik, inclusief supervisie op afstand en training/beoordeling van de patiënt, de haalbaarheid van deze nieuwe behandeling, wat de argumenten voor vertaling bevordert.