Ahdistetun masennuksen etukuoren stimulaatiohoidon vasteen biomarkkerit

TAUSTA Tärkeys: Yli 50 % potilaista, joilla on vakava masennushäiriö (MDD), ei reagoi alkuhoitoon, ja uusiutuminen on yleistä. Huono hoitovaste johtuu todennäköisesti rajallisista hoitovaihtoehdoista, MDD:n heterogeenisestä luonteesta, sen korkeasta samanaikaisuudesta muiden psykiatristen sairauksien (erityisesti ahdistuneisuushäiriöiden) kanssa ja kohdennetun hoidon tueksi puuttuvien tietojen puutteesta. Lisäksi olemassa olevilla hoidoilla voi olla negatiivisia sivuvaikutuksia. Siten on olemassa suuri tarve uusille, kohdennetuille hoidoille. Transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (tDCS) on uusi interventio, joka kohdistuu hermoston kiihottavuuteen ja plastisuuteen alueilla, jotka liittyvät MDD:n ja ahdistuneisuushäiriöiden kognitiivisiin ominaisuuksiin. Tässä ehdotuksessa sovelletaan kognitiivisia neurotieteen lähestymistapoja tDCS-hoitotutkimuksessa vasteen biomarkkereiden määrittämiseksi hoidon valinnan ja potilaiden tulosten parantamiseksi.

Mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöiden kognitiiviset neuropsykologiset piirteet: Masentuneilla ja ahdistuneilla potilailla on tyypillisesti negatiivisia emotionaalisia havaintoja ja muistia, ja tällaisilla harhoilla uskotaan olevan olennainen rooli tunnehäiriöiden ylläpidossa. Mitä tulee hermokorrelaatioihin, toiminnalliset magneettikuvaustutkimukset (fMRI) ovat vahvistaneet hyperaktiivisen amygdala- ja/tai hypoaktiivisen prefrontaalisen aktiivisuuden potilailla, joilla on MDD- ja ahdistuneisuushäiriöitä, mikä viittaa toiminnan epätasapainoon tässä kortiko-limbisessä piirissä. On näyttöä siitä, että hoito masennuslääkkeillä (Paulus ym. 2005) voi vähentää amygdala-hyperaktiivisuutta ja kognitiivinen käyttäytymisterapia voi lisätä frontaalista aktivaatiota (Ritchey ym. 2011). Lisäksi uudet fMRI-löydökset osoittavat, että hoitoa edeltävien hermomarkkereiden avulla voidaan ennustaa, reagoivatko potilaat käyttäytymis- tai lääkehoitoihin (McGrath et al. 2014). Yhden annoksen anksiolyyttistä tai masennuslääkehoitoa antamisen jälkeen on havaittu varhaisia ​​muutoksia tunneprosessoinnissa terveillä ihmisillä ja kliinisillä ryhmillä ilman akuutteja mielialan parannuksia. Kriittisesti potilaiden keskuudessa akuutit kognitiiviset vaikutukset - kuten valppauden heikkeneminen uhkia kohtaan (esim. pelkäävät kasvot) - on osoitettu ennustavan vastetta huume- ja käyttäytymishoitoihin (Tranter ym. 2009; Reinecke ym. 2013). Siten lähtötilanteen ja akuutteja käyttäytymis- ja hermomarkkereita voitaisiin hyödyntää eri hoitoihin todennäköisesti reagoivien ominaisuuksien tunnistamiseksi. Erityisesti hoidot, joilla pyritään korjaamaan prefrontaalista ja amygdala-toimintahäiriötä (taustalla olevat negatiiviset harhat), voivat olla kriittinen kohde potilailla, joilla on MDD ja ahdistuneisuushäiriöt, joilla on näitä puutteita.

Transkraniaalinen tasavirtastimulaatio: Kliinisistä tutkimuksista saadut todisteet osoittavat, että tDCS:n toistuva antaminen (10–15 istuntoa 2–4 ​​viikon aikana) dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen (DLPFC) on mahdollisesti tehokas MDD:n hoito (Brunoni et al. 2015). Taustalla olevat vaikutusmekanismit ovat kuitenkin epäselviä, vaikka spektroskopiakuvaus viittaa siihen, että tDCS aiheuttaa muutoksia estävässä välittäjäaineessa GABA (Stagg & Nitsche 2011), ja äskettäin julkaistussa katsauksessa (Ironside & Perlo 2018) viitattiin suojaaviin vaikutuksiin kognitioon mahdollisena vaikutusmekanismina. DLPFC tDCS. Hakijan tekemä alustava tutkimus terveillä vapaaehtoisilla paljasti ahdistuneisuutta muistuttavan vaikutuksen (vähentynyt uhkavalppaus) yhdestä DLPFC tDCS vs sham tDCS -jaksosta käyttäytymistestissä, jolla on todistettu kliininen merkitys (Ironside et al. 2016). Tämän vaikutuksen hermokorrelaatioiden tutkimiseksi hakija jatkoi fMRI-tutkimuksella, jossa havaittiin, että piirteitä ahdistuneiden naisten otoksessa yksittäinen DLPFC vs. vale-tDCS-kerta vähensi amygdalavastetta peloissaan kasvoille (p < 0,05) samanaikaisesti lisäämällä etuosan tarkkaavaisuuden ohjaussignaaleja (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Tämä tarjoaa kausaalisen todisteen siitä, että aktiivisuuden moduloiminen suoraan DLPFC:ssä estää amygdala-vasteen uhkaan ihmisillä, mikä korostaa mahdollista hermomekanismia aiemman käyttäytymisen vähenemiseen valppaudessa. Lisäksi tämä tarjoaa alustavia mekanistisia näkemyksiä tDCS:n tehokkuudesta MDD:n ja ahdistuneisuushäiriöiden hoidossa.

tDCS:n ehdokasvaikutusmekanismit: Nämä tDCS:n akuutit kognitiiviset neuropsykologiset vaikutukset voivat heijastaa masennuslääke- ja anksiolyyttisen hoidon akuutteja vaikutuksia. Tämä tarjoaa perusteen tDCS:n potilaiden tutkimuksille, jotta nämä voidaan luonnehtia mahdollisiksi hoitovasteen merkkiaineiksi. Tämän ehdotuksen tarkoituksena on soveltaa - tutkijat uskovat ensimmäistä kertaa - näitä löydöksiä potilaisiin, jotka saavat tDCS-hoitoa MDD:n vuoksi, käyttämällä käyttäytymiseen, hermostoon ja molekyyliin liittyviä toimenpiteitä testatakseen tDCS:n akuuttien vaikutusten ennakoivaa pätevyyttä käyttäytymisuhan valppauteen (tavoite 1). , amygdalavaste pelkoon (tavoite 2) ja lepoaivojen aktivaatio (tavoite 3) tulevan hoitovasteen markkereina. Lisäksi magneettiresonanssispektroskopiasta (MRS) saadut todisteet osoittavat, että muutos estävän välittäjäaineen GABA:ssa liittyy tDCS:n vaikutuksiin (Stagg et al. 2009), ja näin ollen tutkiva analyysi selvittää GABA:n roolia hoitovasteessa.

ERITYISET TAVOITTEET

TAVOITE 1: Arvioi käyttäytymisvalmiutta uhkia kohtaan tDCS:n hoitovasteen biomarkkerina MDD:ssä:

Hypoteesi 1: Pelon valppauden merkittävä akuutti väheneminen yhdestä tDCS-istunnosta on samanlainen kuin samassa kognitiivisessa paradigmassa olevalla anksiolyyttisellä hoidolla, joka anksiolyyttiselle hoidolle ennusti hoitovastetta (Reinecke et al. 2013). Tämän oletetaan olevan mahdollinen vaikutusmekanismi tDCS:n kliinisille vaikutuksille MDD:ssä. Erityisesti on odotettavissa, että verrattuna niihin, jotka eivät reagoineet, myöhemmät tDCS-hoitoon reagoineet osoittavat vähentynyttä uhkavalppautta akuutin tDCS-annon jälkeen.

TAVOITE 2: Arvioi amygdala-vastetta pelolle tDCS:n hoitovasteen biomarkkerina MDD:ssä:

Hypoteesi 2: Aiemmat havainnot osoittavat, että frontaalinen tDCS voi vähentää amygdalar-uhan reaktiivisuutta erittäin luonteeltaan ahdistuneilla naisilla. Tutkijat olettavat, että tämä amygdala-uhan reaktiivisuuden väheneminen ennustaa hoitovastetta. Tarkemmin sanottuna on odotettavissa, että verrattuna niihin, jotka eivät reagoi, myöhemmillä tDCS-hoitoon reagoineilla on vähentynyt amygdalavaste peloissaan kasvoilla akuutin tDCS-annon jälkeen.

TAVOITE 3: Arvioi toiminnallisia yhteysmuutoksia tDCS:n hoitovasteen biomarkkerina MDD:ssä:

Hypoteesi 3: tDCS:n aiheuttama amygdala-uhan reaktiivisuuden väheneminen johtuu lisääntyneestä liitettävyydestä frontaalisen tarkkaavaisuuden ohjausverkkojen ja amygdalan välillä. Erityisesti on odotettavissa, että tDCS lisää lepotilan toiminnallista yhteyttä etummaisten tarkkaavaisuuden ohjausverkkojen ja amygdalan välillä vastaajissa.

TUTKIMUSTAVOITE: Arvioida DLPFC GABA:n perusmittauksia hoitovasteen ennustajana.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Osallistujat: 44:lle lääkittämättömälle aikuiselle, joilla on MDD, tarjotaan valinnainen lisätutkimus olemassa olevaan laajaan NIH:n rahoittamaan potilastutkimukseen. Nykyisissä rahoitushakemuksissa tutkijat hakevat rahoitusta 20 potilaalle (olemassa olevaa apuraharahoitusta käytetään 24 pilottihenkilölle).

Interventiot: Kun nykyisen tutkimuksen multimodaalinen kuvantamisprotokolla (MRS ja fMRI, katso päivä 2; taulukko 1) on valmis, osallistujat saavat 14 bilateraalista prefrontaalista bipolaarista tDCS-istuntoa (2 mA 20 minuuttia/istunto) neljän viikon aikana (päivä 3). - Päivä 33). TDCS on ei-invasiivinen neuromodulatorinen tekniikka, joka käyttää heikkoa sähkövirtaa muokkaamaan aivokuoren kiihottumista ja hermoplastisuutta. Istunnot 3-14 hoidetaan itse, osallistujien kodeissa käyttäen validoitua etävalvottua protokollaa ja erikoistunutta kotikäyttöön tarkoitettua laitetta (Soterix Medical, New York, 2018).

Tehtävät: Osallistujat suorittavat tietokoneistettuja tehtäviä, mukaan lukien validoitu pistemittaus käyttäytymisvalmiudesta uhkien suhteen (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) ja validoitu fMRI-skanneripohjainen huomionhallintatehtävä pelottavien häiritsevien kasvojen kanssa (Bishop et al. al. 2007; Ironside ym. 2019). Ratkaisevaa on, että nämä tehtävät mittaavat tDCS:n akuutteja vaikutuksia jo 1-2 istunnon jälkeen, ennen kuin hoitovaikutuksia ilmenee.

Mittaukset: MRS- ja fMRI-tiedot saadaan 3 Teslan (3T) Prisma-skannerilla käyttämällä 64-kanavaista kelaa. Kuvausmittaukset tehdään lähtötilanteessa (olemassa oleva tutkimus) ja ensimmäisen tDCS-istunnon jälkeen. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) ja Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) -asteikko annetaan viikoittain masennuksen arvioimiseksi. ahdistuneisuus ja anhedonia.

Tietojen analyysi: Hoitovaste määritetään >50 %:n alenemiseksi MADRS-pisteissä kaikkien hoidon jälkeen, ja lähtötason/akuutit mittaukset testataan niiden kyvyn ennustaa tämä vaste käyttämällä regressioanalyysejä R:ssä. FMRI-data (tehtäväpohjainen ja lepo) esikäsitellään ja analysoidaan käyttämällä SPM12:ta ja CONN:ia.

EHDOTETUN TUTKIMUKSEN MERKITYS:

MDD on yksi johtavista tautitaakan syistä maailmanlaajuisesti, jolle on ominaista hoitoresistenssi ja korkea uusiutuminen. tDCS:n kliiniset tutkimukset MDD:n hoitona osoittavat lupaavia, mutta vaikutusmekanismit ovat edelleen epäselviä. Siksi tarvitaan kokeellista lääketieteellistä mallia tDCS:ään reagoivien käyttäytymis-, hermo- ja molekyyliominaisuuksien määrittämiseksi. Alustavat todisteet viittaavat siihen, että tDCS vähentää käyttäytymis-/hermovalppautta uhkia vastaan, mutta tätä ei ole vielä yhdistetty hoitovasteeseen MDD:ssä. Innovatiivisen lähestymistavan avulla, jossa hyödynnetään olemassa olevaa kliinistä näytettä ja käynnissä olevan potilastutkimuksen käyttäytymis-, hermo- ja molekyylimittauksia, ehdotetun tutkimuksen odotetaan antavan paremman käsityksen tDCS:n vaikutusmekanismeista MDD:n hoidossa. Lisäksi kaikkia tunnistettuja potentiaalisia biomarkkereita voitaisiin käyttää potilaiden valintaan ja kerrostumiseen suuremmissa kliinisissä tutkimuksissa ja lopulta - replikaatioiden jälkeen - hoidon valinnassa klinikalla. Lopuksi, innovatiivisen, kotikäyttöön tarkoitetun tDCS-protokollan käyttö, joka sisältää etävalvonnan ja potilaan koulutuksen/arvioinnin, edistää tämän uuden hoidon toteutettavuutta ja edistää kääntämistä.