Biomarkører for respons på behandling med frontal cortex-stimulering for angstdepresjon

BAKGRUNN Viktighet: Over 50 % av pasientene med alvorlig depressiv lidelse (MDD) responderer ikke på innledende behandling og tilbakefall er vanlig. Dårlig behandlingsrespons skyldes sannsynligvis begrensede behandlingsmuligheter, den heterogene karakteren til MDD, dens høye komorbiditet med andre psykiatriske tilstander (spesielt angstlidelser) og mangelen på data for å støtte en målrettet behandlingstilnærming. I tillegg kan eksisterende behandlinger ha negative bivirkninger. Det er derfor et stort behov for nye, mer målrettede behandlinger. Transkraniell likestrømsstimulering (tDCS) er en ny intervensjon som retter seg mot nevral eksitabilitet og plastisitet i regioner som er involvert i de kognitive egenskapene til MDD og angstlidelser. Dette forslaget bruker kognitive nevrovitenskapelige tilnærminger i en tDCS-behandlingsstudie for å etablere biomarkører for respons for å informere behandlingsvalg og forbedre pasientresultatene.

Kognitive nevropsykologiske trekk ved humør og angstlidelser: Deprimerte og engstelige pasienter viser typisk negative skjevheter i emosjonell persepsjon og hukommelse, og slike skjevheter antas å spille en grunnleggende rolle i opprettholdelsen av emosjonelle lidelser. Når det gjelder nevrale korrelater, har studier av funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) bekreftet hyperaktiv amygdala og/eller hypoaktiv prefrontal aktivitet hos pasienter med MDD og angstlidelser, noe som indikerer en ubalanse i aktiviteten i denne kortiko-limbiske kretsen. Det er bevis for at behandling med antidepressiva (Paulus et al. 2005) kan redusere amygdala-hyperaktivitet og kognitiv atferdsterapi kan øke frontal aktivering (Ritchey et al. 2011). I tillegg indikerer nye fMRI-funn at nevrale markører før behandling kan brukes til å forutsi om pasienter vil reagere på atferds- eller medikamentell behandling (McGrath et al. 2014). Etter administrering av en enkelt dose angstdempende eller antidepressiv behandling, har tidlige endringer i emosjonell prosessering blitt observert hos friske mennesker og kliniske grupper, i fravær av akutte humørforbedringer. Kritisk, blant pasienter, akutte kognitive effekter - som en reduksjon i årvåkenhet overfor trusler (f.eks. fryktsomme ansikter) - har vist seg å forutsi respons på medikament- og atferdsbehandlinger (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Dermed kan baseline og akutte atferds- og nevrale markører utnyttes for å identifisere egenskapene til sannsynlige respondere på forskjellige behandlinger. Spesielt kan behandlinger som tar sikte på å avhjelpe prefrontal og amygdala-dysfunksjon (underliggende negative skjevheter) være et kritisk mål hos pasienter med MDD og angstlidelser som viser disse underskuddene.

Transkraniell likestrømstimulering: Flere bevis fra kliniske studier indikerer at gjentatt administrering (10-15 økter over 2-4 uker) av tDCS til den dorsolaterale prefrontale cortex (DLPFC) er en potensielt effektiv behandling for MDD (Brunoni et al. 2015). Imidlertid er underliggende virkningsmekanismer uklare, selv om spektroskopi-avbildning antyder at tDCS forårsaker endringer i hemmende nevrotransmitter GABA (Stagg & Nitsche 2011), og en nylig gjennomgang (Ironside & Perlo 2018) impliserte beskyttende effekter på kognisjon som en potensiell virkningsmekanisme for DLPFC tDCS. En innledende undersøkelse av friske frivillige av søkeren avdekket en anxiolytisk-lignende effekt (redusert trusselvåkenhet) fra en enkelt økt med DLPFC tDCS vs sham tDCS på en atferdstest av bevist klinisk relevans (Ironside et al. 2016). For å undersøke de nevrale korrelatene til denne effekten, fulgte søkeren opp med en fMRI-studie som fant at, i et utvalg av karakteristiske engstelige kvinner, reduserte en enkelt økt med DLPFC vs. sham tDCS amygdala-responsen på fryktede ansikter (p < 0,05) mens samtidig økende frontale oppmerksomhetskontrollsignaler (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Dette gir årsaksmessige bevis for at modulering av aktivitet direkte i DLPFC hemmer amygdala-respons på trussel hos mennesker, og fremhever en potensiell nevral mekanisme for den tidligere atferdsreduksjonen i årvåkenhet. I tillegg gir dette innledende mekanistisk innsikt i effektiviteten tDCS i behandlingen av MDD og angstlidelser.

Kandidatvirkningsmekanismer for tDCS: Disse akutte kognitive nevropsykologiske effektene av tDCS kan speile akutte effekter av antidepressiv og anxiolytisk behandling. Dette gir en begrunnelse for pasientundersøkelser av tDCS for å karakterisere disse som potensielle markører for behandlingsrespons. Det nåværende forslaget søker å anvende - mener etterforskerne for første gang - disse funnene til pasienter som får tDCS-behandling for MDD, ved å bruke atferdsmessige, nevrale og molekylære tiltak for å teste den prediktive gyldigheten av akutte effekter av tDCS på adferdstrussel årvåkenhet (Mål 1) , amygdala-respons på frykt (Mål 2) og hvilehjerneaktivering (Mål 3) som markører for fremtidig behandlingsrespons. I tillegg indikerer bevis fra magnetisk resonansspektroskopi (MRS) at en endring i den hemmende nevrotransmitteren GABA er implisert i effekten av tDCS (Stagg et al. 2009), og derfor vil utforskende analyser undersøke rollen til baseline GABA i behandlingsrespons.

SPESIFIKKE MÅL

MÅL 1: Evaluer atferdsmessig årvåkenhet for trussel som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 1: Den signifikante akutte reduksjonen i fryktvåkenhet fra en enkelt sesjon med tDCS er lik den man ser med angstdempende behandlinger i samme kognitive paradigme, som, for angstdempende behandling, var prediktiv for behandlingsrespons (Reinecke et al. 2013). Dette antas å være en potensiell virkningsmekanisme for de kliniske effektene av tDCS ved MDD. Spesifikt forventes det at, sammenlignet med ikke-responderere, vil påfølgende respondere på tDCS-behandling vise redusert trusselvåkenhet etter akutt tDCS-administrasjon.

MÅL 2: Evaluer amygdala-respons på frykt som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 2: Tidligere funn viser at frontal tDCS kan redusere amygdalar trusselreaktivitet hos engstelige kvinner med høye egenskaper. Etterforskerne antar at denne reduksjonen i amygdala trusselreaktivitet er prediktiv for behandlingsrespons. Spesifikt forventes det at, sammenlignet med ikke-responderere, vil påfølgende respondere på tDCS-behandling vise redusert amygdala-respons på fryktede ansikter, etter akutt tDCS-administrasjon.

MÅL 3: Evaluer funksjonelle tilkoblingsendringer som en biomarkør for behandlingsrespons på tDCS i MDD:

Hypotese 3: Reduksjonen i amygdala-trusselreaktivitet av tDCS er forårsaket av økt tilkobling mellom frontale oppmerksomhetskontrollnettverk og amygdala. Spesielt forventes det at tDCS vil øke funksjonell tilkobling i hviletilstand mellom frontale oppmerksomhetskontrollnettverk og amygdala hos respondere.

UNDERSØKENDE MÅL: Å evaluere grunnlinjemål av DLPFC GABA som en prediktor for behandlingsrespons.

STUDIEDESIGN Deltakere: Førtifire umedisinerte voksne med MDD vil bli tilbudt en valgfri tilleggsstudie til en eksisterende stor NIH-finansiert pasientstudie. I aktuelle finansieringssøknader ber etterforskerne om midler til 20 pasienter (eksisterende stipendmidler brukes til 24 pilotdeltakere).

Intervensjoner: Etter at den multimodale avbildningsprotokollen (MRS og fMRI, se dag 2; tabell 1) fra den eksisterende studien er fullført, vil deltakerne motta 14 økter med bilateral prefrontal bipolar tDCS (2mA i 20 minutter/sesjon) over fire uker (dag 3) - Dag 33). TDCS er en ikke-invasiv nevromodulatorisk teknikk som bruker svak elektrisk strøm for å modifisere kortikal eksitabilitet og nevral plastisitet. Økter 3-14 vil bli administrert selv, i deltakernes hjem, ved hjelp av en validert fjernovervåket protokoll og spesialisert hjemmebruksenhet (Soterix Medical, New York, 2018).

Oppgaver: Deltakerne skal utføre datastyrte oppgaver, inkludert validert dot-probe-måling av atferdsmessig årvåkenhet overfor trussel (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) og validert fMRI-skannerbasert oppmerksomhetskontrolloppgave med fryktede distraktoransikter (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019). Avgjørende vil disse oppgavene måle akutte effekter av tDCS etter bare 1-2 økter, før noen behandlingseffekter dukker opp.

Målinger: MRS- og fMRI-data vil bli innhentet på en 3 Tesla (3T) Prisma-skanner ved bruk av en 64-kanals hodespole. Bildemålinger tas ved baseline (eksisterende studie) og etter den første tDCS-sesjonen. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) og Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) vil bli administrert ukentlig for å vurdere depresjon, angst og anhedoni.

Dataanalyse: Behandlingsrespons vil bli etablert som >50 % reduksjon i MADRS-skår etter all behandling, og baseline/akutte tiltak vil bli testet for deres evne til å forutsi denne responsen ved bruk av regresjonsanalyser i R. FMRI-data (oppgavebasert og hvilende) vil forhåndsbehandles og analyseres med SPM12 og CONN.

RELEVANS AV DEN FORESLÅTE FORSKNING:

MDD er en av de ledende årsakene til sykdomsbyrde over hele verden, preget av behandlingsresistens og høyt tilbakefall. Kliniske undersøkelser av tDCS som behandling for MDD viser lovende, men virkningsmekanismene forblir uklare. Derfor er det nødvendig med en eksperimentell medisinmodell for å etablere de atferdsmessige, nevrale og molekylære egenskapene til respondere på tDCS. Foreløpige bevis tyder på at tDCS reduserer atferdsmessig/nevral årvåkenhet til trussel, men dette har ennå ikke blitt knyttet til behandlingsrespons ved MDD. Gjennom en innovativ tilnærming som utnytter en eksisterende klinisk prøve og baseline atferdsmessige, nevrale og molekylære målinger fra en pågående pasientundersøkelse, forventes den foreslåtte studien å gi en bedre forståelse av virkningsmekanismene til tDCS i behandlingen av MDD. I tillegg kan eventuelle potensielle biomarkører som er identifisert, brukes til pasientutvelgelse og stratifisering i større kliniske studier og til slutt - etter replikasjoner - i behandlingsvalg i klinikken. Til slutt, bruk av en innovativ tDCS-protokoll for hjemmebruk, inkludert fjernovervåking og pasientopplæring/vurdering, fremmer gjennomførbarheten av denne nye behandlingen, noe som fremmer muligheten for oversettelse.