불안 우울증에 대한 전두엽 피질 자극 치료에 대한 반응의 바이오마커

배경 중요성: 주요 우울 장애(MDD) 환자의 50% 이상이 초기 치료에 반응하지 않으며 재발이 일반적입니다. 치료 반응이 좋지 않은 이유는 제한된 치료 옵션, MDD의 이질적인 특성, 다른 정신 질환(특히 불안 장애)과의 높은 동반이환성, 표적 치료 접근법을 뒷받침할 데이터 부족 때문일 가능성이 높습니다. 또한 기존 치료법은 부작용이 있을 수 있습니다. 따라서 새롭고 보다 표적화된 치료법이 절실히 필요합니다. 경두개 직류 자극(tDCS)은 MDD 및 불안 장애의 인지 기능과 관련된 영역에서 신경 흥분성과 가소성을 목표로 하는 새로운 개입입니다. 이 제안은 tDCS 치료 연구에서 인지 신경과학 접근법을 적용하여 치료 선택을 알리고 환자 결과를 개선하기 위한 반응의 바이오마커를 설정합니다.

기분 및 불안 장애의 인지 신경심리학적 특징: 우울하고 불안한 환자는 일반적으로 감정 인식 및 기억에 부정적인 편향을 나타내며 이러한 편향은 정서 장애 유지에 근본적인 역할을 하는 것으로 여겨집니다. 신경 관련 측면에서, 기능적 자기 공명 영상(fMRI) 연구는 MDD 및 불안 장애가 있는 환자에서 과활성 편도체 및/또는 저활성 전전두엽 활동을 확인했으며, 이는 이 피질 변연계 회로 내의 활동 불균형을 나타냅니다. 항우울제 치료(Paulus et al. 2005)가 편도체 기능 항진을 감소시킬 수 있고 인지 행동 요법이 전두엽 활성화를 증가시킬 수 있다는 증거가 있습니다(Ritchey et al. 2011). 또한 새로운 fMRI 연구 결과는 치료 전 신경 마커를 사용하여 환자가 행동 또는 약물 치료에 반응할지 여부를 예측할 수 있음을 나타냅니다(McGrath et al. 2014). 단일 용량의 항불안제 또는 항우울제 투여 후, 급격한 기분 개선 없이 건강한 사람들과 임상 그룹에서 감정 처리의 초기 변화가 관찰되었습니다. 결정적으로, 환자들 사이에서 급성 인지 효과 - 위협에 대한 경계 감소(예: 두려운 얼굴) - 약물 및 행동 치료에 대한 반응을 예측하는 것으로 나타났습니다(Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). 따라서 기준선 및 급성 행동 및 신경 마커를 활용하여 다른 치료에 대한 반응 가능성이 있는 특성을 식별할 수 있습니다. 특히, 전전두엽 및 편도체 기능 장애(부정적 편향의 기저)를 치료하는 것을 목표로 하는 치료는 이러한 결함을 보이는 MDD 및 불안 장애가 있는 환자에게 중요한 목표가 될 수 있습니다.

경두개 직류 자극: 임상 시험에서 축적된 증거는 배외측 전두엽 피질(DLPFC)에 대한 tDCS의 반복 투여(2-4주 동안 10-15회 세션)가 MDD에 잠재적으로 효과적인 치료임을 나타냅니다(Brunoni et al. 2015). 그러나 분광학 이미징이 tDCS가 억제성 신경 전달 물질 GABA(Stagg & Nitsche 2011)의 변경을 유발하고 최근 리뷰(Ironside & Perlo 2018)에 대한 잠재적인 작용 메커니즘으로서 인지에 대한 보호 효과를 시사하지만 기본 작용 메커니즘은 불분명합니다. DLPFC tDCS. 지원자가 건강한 지원자를 대상으로 한 초기 조사에서 DLPFC tDCS 대 가짜 tDCS의 단일 세션에서 임상 관련성이 입증된 행동 테스트(Ironside et al. 2016)에서 항불안 유사 효과(감소된 위협 경계)가 나타났습니다. 이 효과의 신경 상관 관계를 조사하기 위해 신청자는 fMRI 연구를 추적하여 특성 불안 여성의 샘플에서 DLPFC 대 가짜 tDCS의 단일 세션이 두려운 얼굴에 대한 편도체 반응을 감소(p < 0.05)한 반면 동시에 증가하는 정면 주의 제어 신호(p < 0.001)(Ironside et al. 2019). 이것은 DLPFC에서 직접 활동을 조절하는 것이 인간의 위협에 대한 편도체 반응을 억제한다는 인과 증거를 제공하며, 이전의 경계 행동 감소에 대한 잠재적인 신경 메커니즘을 강조합니다. 또한 이것은 MDD 및 불안 장애 치료에서 효능 tDCS에 대한 초기 기계론적 통찰력을 제공합니다.

tDCS에 대한 후보 작용 기전: tDCS의 이러한 급성 인지 신경심리학적 효과는 항우울제 및 불안 완화 치료의 급성 효과를 반영할 수 있습니다. 이것은 tDCS의 환자 조사가 이들을 치료 반응의 잠재적 마커로 특성화하기 위한 이론적 근거를 제공합니다. 현재 제안은 행동 위협 경계에 대한 tDCS의 급성 효과의 예측 타당성을 테스트하기 위해 행동, 신경 및 분자 측정을 사용하여 MDD에 대한 tDCS 치료를 받는 환자에게 이러한 발견을 적용하려고 합니다. 연구자들은 처음으로 믿습니다(목표 1). , 두려움에 대한 편도체 반응(목표 2) 및 휴식 중인 뇌 활성화(목표 3)를 향후 치료 반응의 마커로 사용합니다. 또한, 자기 공명 분광법(MRS)의 증거는 억제성 신경 전달 물질 GABA의 변화가 tDCS의 효과와 관련이 있음을 나타내며(Stagg et al. 2009) 탐색적 분석은 치료 반응에서 기준선 GABA의 역할을 조사할 것입니다.

구체적인 목표

목표 1: MDD에서 tDCS에 대한 치료 반응의 바이오마커로서 위협에 대한 행동 경계를 평가합니다.

가설 1: tDCS의 단일 세션에서 공포 경계의 상당한 급성 감소는 동일한 인지 패러다임에서 불안 완화 치료에서 볼 수 있는 것과 유사하며, 이는 불안 완화 치료의 경우 치료 반응을 예측했습니다(Reinecke et al. 2013). 이것은 MDD에서 tDCS의 임상 효과에 대한 잠재적인 작용 메커니즘으로 가정됩니다. 특히, 비반응자에 비해 tDCS 치료에 대한 후속 반응자는 급성 tDCS 투여 후 감소된 위협 경계를 보일 것으로 예상됩니다.

목표 2: MDD에서 tDCS에 대한 치료 반응의 바이오마커로서 공포에 대한 편도체 반응 평가:

가설 2: 이전 연구 결과는 전두엽 tDCS가 높은 형질 불안 여성의 편도체 위협 반응성을 감소시킬 수 있음을 보여줍니다. 연구자들은 편도체 위협 반응성의 이러한 감소가 치료 반응을 예측할 수 있다고 가정합니다. 구체적으로, 비반응자에 비해 tDCS 치료에 대한 후속 반응자는 급성 tDCS 투여 후 두려운 얼굴에 대한 편도체 반응 감소를 보일 것으로 예상됩니다.

목표 3: MDD에서 tDCS에 대한 치료 반응의 바이오마커로서 기능적 연결성 변화를 평가합니다.

가설 3: tDCS에 의한 편도체 위협 반응성의 감소는 전두엽 주의 제어 네트워크와 편도체 사이의 연결성 증가로 인해 발생합니다. 구체적으로, tDCS는 응답자의 전두엽 주의 제어 네트워크와 편도체 사이의 휴식 상태 기능적 연결성을 증가시킬 것으로 예상됩니다.

탐색 목표: DLPFC GABA의 기준선 측정을 치료 반응의 예측 인자로 평가합니다.

연구 설계 참가자: MDD를 앓고 있는 44명의 비약물 성인이 기존의 대규모 NIH 자금 지원 환자 연구에 대한 선택적 추가 연구를 제공받게 됩니다. 현재 자금 지원 신청에서 조사관은 20명의 환자에 대한 자금 지원을 요청하고 있습니다(기존 친목 자금은 24명의 파일럿 참가자에게 사용됨).

개입: 기존 연구의 다중 모드 이미징 프로토콜(MRS 및 fMRI, 2일차 참조, 표 1 참조)이 완료된 후 참가자는 4주(3일차에 2mA, 20분/세션)의 양측 전전두엽 양극성 tDCS 14회 세션을 받게 됩니다. - 33일). TDCS는 약한 전류를 사용하여 피질 흥분성과 신경 가소성을 수정하는 비침습적 신경 조절 기술입니다. 세션 3-14는 검증된 원격 감독 프로토콜 및 특수 가정 사용 장치를 사용하여 참가자의 집에서 자가 관리됩니다(Soterix Medical, New York, 2018).

작업: 참가자는 위협에 대한 행동 경계의 검증된 도트 프로브 측정(Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) 및 검증된 fMRI 스캐너 기반 주의 제어 작업(Bishop et al. 외 2007, Ironside 외 2019). 결정적으로, 이러한 작업은 치료 효과가 나타나기 전에 단 1-2 세션 후에 tDCS의 급성 효과를 측정합니다.

측정: MRS 및 fMRI 데이터는 64채널 헤드 코일을 사용하여 3테슬라(3T) 프리즈마 스캐너에서 수집됩니다. 이미징 측정은 기준선(기존 연구)과 첫 번째 tDCS 세션 후에 수행됩니다. 우울증을 평가하기 위해 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale(MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology(QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State(STAI-S) 및 Smith-Hamilton Pleasure Scale(SHAPS)을 매주 시행합니다. 불안, 무쾌감증.

데이터 분석: 치료 반응은 모든 치료 후 MADRS 점수의 >50% 감소로 확립될 것이며 기준선/급성 측정은 R의 회귀 분석을 사용하여 이 반응을 예측하는 능력에 대해 테스트될 것입니다. FMRI 데이터(작업 기반 및 휴식)는 SPM12 및 CONN을 사용하여 전처리 및 분석할 수 있습니다.

제안된 연구의 관련성:

MDD는 치료 저항성과 높은 재발률을 특징으로 하는 전 세계적으로 질병 부담의 주요 원인 중 하나입니다. MDD에 대한 치료로서 tDCS의 임상 조사는 가능성을 보여주지만 작용 메커니즘은 불분명합니다. 따라서 tDCS에 대한 반응자의 행동, 신경 및 분자 특성을 확립하기 위해서는 실험 의학 모델이 ​​필요합니다. 예비 증거에 따르면 tDCS는 위협에 대한 행동/신경 경계를 감소시키지만 이는 MDD의 치료 반응과 아직 연결되지 않았습니다. 기존 임상 샘플과 진행 중인 환자 조사의 기본 행동, 신경 및 분자 측정을 활용하는 혁신적인 접근 방식을 통해 제안된 연구는 MDD 치료에서 tDCS의 작용 메커니즘에 대한 더 나은 이해를 제공할 것으로 기대됩니다. 또한 확인된 모든 잠재적 바이오마커는 더 큰 규모의 임상 시험에서 환자 선택 및 계층화에 사용될 수 있으며 궁극적으로 복제 후 임상에서 치료 선택에 사용될 수 있습니다. 마지막으로, 원격 감독 및 환자 교육/평가를 포함하는 혁신적인 가정용 tDCS 프로토콜의 사용은 이 새로운 치료법의 타당성을 진행하여 번역 사례를 더욱 발전시킵니다.