Biomarkery odpowiedzi na leczenie stymulacją kory czołowej w depresji lękowej

Tło Znaczenie: Ponad 50% pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) nie reaguje na wstępne leczenie, a nawroty choroby są częste. Słaba odpowiedź na leczenie jest prawdopodobnie spowodowana ograniczonymi możliwościami leczenia, heterogenicznym charakterem MDD, częstym współwystępowaniem z innymi zaburzeniami psychicznymi (zwłaszcza zaburzeniami lękowymi) oraz brakiem danych wspierających ukierunkowane podejście terapeutyczne. Ponadto istniejące terapie mogą mieć negatywne skutki uboczne. Zatem istnieje ogromne zapotrzebowanie na nowe, bardziej ukierunkowane terapie. Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to nowa interwencja ukierunkowana na pobudliwość i plastyczność neuronów w regionach związanych z cechami poznawczymi MDD i zaburzeń lękowych. Ta propozycja stosuje podejścia neuronauki poznawczej w badaniu leczenia tDCS w celu ustalenia biomarkerów odpowiedzi w celu poinformowania o wyborze leczenia i poprawy wyników pacjentów.

Poznawcze cechy neuropsychologiczne zaburzeń nastroju i zaburzeń lękowych: Pacjenci z depresją i lękiem zazwyczaj wykazują negatywne uprzedzenia w percepcji emocjonalnej i pamięci, i uważa się, że takie uprzedzenia odgrywają fundamentalną rolę w utrzymywaniu się zaburzeń emocjonalnych. Jeśli chodzi o korelaty neuronalne, badania funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) potwierdziły nadpobudliwość ciała migdałowatego i/lub hipoaktywną aktywność przedczołową u pacjentów z MDD i zaburzeniami lękowymi, co wskazuje na brak równowagi aktywności w obrębie tego obwodu korowo-limbicznego. Istnieją dowody na to, że leczenie lekami przeciwdepresyjnymi (Paulus i in. 2005) może zmniejszyć nadaktywność ciała migdałowatego, a terapia poznawczo-behawioralna może zwiększyć aktywację czołową (Ritchey i in. 2011). Ponadto pojawiające się odkrycia fMRI wskazują, że markery neuronalne przed leczeniem można wykorzystać do przewidywania, czy pacjenci zareagują na leczenie behawioralne lub farmakologiczne (McGrath i in. 2014). Po podaniu pojedynczej dawki leku przeciwlękowego lub przeciwdepresyjnego obserwowano wczesne zmiany w przetwarzaniu emocji u osób zdrowych iw grupach klinicznych, przy braku gwałtownej poprawy nastroju. Krytycznie, wśród pacjentów, ostre efekty poznawcze – takie jak zmniejszenie czujności na zagrożenie (np. wystraszone twarze) – wykazano, że przewidują reakcję na leki i leczenie behawioralne (Tranter i in. 2009; Reinecke i in. 2013). W ten sposób można wykorzystać wyjściowe i ostre markery behawioralne i neuronowe do identyfikacji cech osób, które prawdopodobnie zareagują na różne terapie. W szczególności terapie mające na celu naprawę dysfunkcji przedczołowej i ciała migdałowatego (podstawowych negatywnych uprzedzeń) mogą być krytycznym celem u pacjentów z MDD i zaburzeniami lękowymi wykazującymi te deficyty.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym: Coraz więcej dowodów z badań klinicznych wskazuje, że powtarzane podawanie (10-15 sesji w ciągu 2-4 tygodni) tDCS do grzbietowo-bocznej kory przedczołowej (DLPFC) jest potencjalnie skuteczną metodą leczenia MDD (Brunoni i in. 2015). Jednak podstawowe mechanizmy działania są niejasne, chociaż obrazowanie spektroskopowe sugeruje, że tDCS powoduje zmiany w hamującym neuroprzekaźniku GABA (Stagg i Nitsche 2011), a niedawny przegląd (Ironside i Perlo 2018) sugeruje ochronny wpływ na funkcje poznawcze jako potencjalny mechanizm działania dla DLPFC tDCS. Wstępne badanie przeprowadzone na zdrowych ochotnikach przez wnioskodawcę ujawniło działanie podobne do przeciwlękowego (zmniejszona czujność na zagrożenie) pojedynczej sesji DLPFC tDCS w porównaniu z pozorowanym tDCS w teście behawioralnym o udowodnionym znaczeniu klinicznym (Ironside i in. 2016). Aby zbadać neuronalne korelaty tego efektu, wnioskodawca kontynuował badanie fMRI, które wykazało, że w grupie kobiet z lękiem przed cechą, pojedyncza sesja DLPFC vs. jednoczesne zwiększenie przednich sygnałów kontrolnych uwagi (p < 0,001) (Ironside i in. 2019). Dostarcza to przyczynowych dowodów na to, że modulowanie aktywności bezpośrednio w DLPFC hamuje reakcję ciała migdałowatego na zagrożenie u ludzi, podkreślając potencjalny mechanizm neuronalny wcześniejszej behawioralnej redukcji czujności. Ponadto zapewnia to wstępny mechanistyczny wgląd w skuteczność tDCS w leczeniu MDD i zaburzeń lękowych.

Potencjalne mechanizmy działania tDCS: Te ostre kognitywne neuropsychologiczne skutki tDCS mogą odzwierciedlać ostre skutki leczenia przeciwdepresyjnego i przeciwlękowego. Stanowi to uzasadnienie dla badań pacjentów nad tDCS w celu scharakteryzowania ich jako potencjalnych markerów odpowiedzi na leczenie. Obecna propozycja ma na celu zastosowanie – zdaniem badaczy po raz pierwszy – tych ustaleń do pacjentów otrzymujących leczenie tDCS z powodu MDD, przy użyciu środków behawioralnych, neuronowych i molekularnych w celu sprawdzenia trafności predykcyjnej ostrych skutków tDCS na czujność wobec zagrożeń behawioralnych (Cel 1) , odpowiedź ciała migdałowatego na strach (Cel 2) i spoczynkowa aktywacja mózgu (Cel 3) jako markery przyszłej odpowiedzi na leczenie. Dodatkowo, dowody z spektroskopii rezonansu magnetycznego (MRS) wskazują, że zmiana hamującego neuroprzekaźnika GABA jest związana z efektami tDCS (Stagg i wsp. 2009), a zatem analizy eksploracyjne zbadają rolę wyjściowego GABA w odpowiedzi na leczenie.

SZCZEGÓLNE CELE

CEL 1: Ocena czujności behawioralnej na zagrożenie jako biomarkera odpowiedzi na leczenie tDCS w MDD:

Hipoteza 1: Znacząca doraźna redukcja czujności lękowej po pojedynczej sesji tDCS jest podobna do tej obserwowanej przy leczeniu anksjolitycznym w tym samym paradygmacie poznawczym, który w przypadku leczenia anksjolitycznego przewidywał odpowiedź na leczenie (Reinecke et al. 2013). Przypuszcza się, że jest to potencjalny mechanizm działania dla klinicznych skutków tDCS w MDD. W szczególności oczekuje się, że w porównaniu z osobami niereagującymi, kolejne osoby reagujące na leczenie tDCS będą wykazywać zmniejszoną czujność zagrożenia po ostrym podaniu tDCS.

CEL 2: Ocena odpowiedzi ciała migdałowatego na strach jako biomarkera odpowiedzi na leczenie tDCS w MDD:

Hipoteza 2: Poprzednie odkrycia pokazują, że czołowy tDCS może zmniejszyć reaktywność zagrożenia ciała migdałowatego u kobiet niespokojnych o wysokich cechach. Badacze wysuwają hipotezę, że to zmniejszenie reaktywności ciała migdałowatego jest predykatorem odpowiedzi na leczenie. W szczególności oczekuje się, że w porównaniu z osobami niereagującymi, kolejne osoby reagujące na leczenie tDCS będą wykazywać zmniejszoną odpowiedź ciała migdałowatego na przestraszone twarze po ostrym podaniu tDCS.

CEL 3: Ocena funkcjonalnych zmian połączeń jako biomarkera odpowiedzi na leczenie tDCS w MDD:

Hipoteza 3: Zmniejszenie reaktywności zagrożenia ciała migdałowatego przez tDCS jest spowodowane zwiększoną łącznością między przednimi sieciami kontroli uwagi a ciałem migdałowatym. W szczególności oczekuje się, że tDCS zwiększy funkcjonalną łączność stanu spoczynku między przednimi sieciami kontroli uwagi a ciałem migdałowatym u osób reagujących.

CEL EKSPLORACYJNY: Ocena podstawowych pomiarów DLPFC GABA jako predyktora odpowiedzi na leczenie.

PROJEKT BADANIA Uczestnicy: Czterdziestu czterem nieleczonym osobom dorosłym z MDD zostanie zaproponowane opcjonalne badanie dodatkowe do istniejącego dużego badania pacjentów finansowanego przez NIH. W bieżących wnioskach o finansowanie badacze zwracają się o finansowanie dla 20 pacjentów (istniejące fundusze stypendialne są wykorzystywane przez 24 uczestników pilotażowych).

Interwencje: Po zakończeniu multimodalnego protokołu obrazowania (MRS i fMRI, patrz dzień 2; tabela 1) z istniejącego badania, uczestnicy otrzymają 14 sesji obustronnego przedczołowego dwubiegunowego tDCS (2mA przez 20 minut/sesję) w ciągu czterech tygodni (dzień 3) - Dzień 33). TDCS to nieinwazyjna technika neuromodulacyjna, która wykorzystuje słaby prąd elektryczny do modyfikowania pobudliwości korowej i plastyczności neuronów. Sesje 3-14 będą przeprowadzane samodzielnie, w domach uczestników, przy użyciu zatwierdzonego zdalnie nadzorowanego protokołu i specjalistycznego urządzenia do użytku domowego (Soterix Medical, Nowy Jork, 2018).

Zadania: Uczestnicy wykonają skomputeryzowane zadania, w tym zwalidowany pomiar sondy punktowej czujności behawioralnej na zagrożenie (Reinecke i in. 2013; Ironside i in. 2016) oraz zwalidowane zadanie kontroli uwagi oparte na skanerze fMRI z przerażającymi twarzami dystraktorów (Bishop i in. wsp. 2007; Ironside i wsp. 2019). Co najważniejsze, zadania te będą mierzyć ostre efekty tDCS już po 1-2 sesjach, zanim pojawią się jakiekolwiek efekty leczenia.

Pomiary: Dane MRS i fMRI będą pozyskiwane na skanerze Prisma o mocy 3 tesli (3T) z wykorzystaniem 64-kanałowej cewki do badania głowy. Pomiary obrazowe są wykonywane na linii podstawowej (istniejące badanie) i po pierwszej sesji tDCS. Skala oceny depresji Montgomery-Asberg (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) i Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) będą podawane co tydzień w celu oceny depresji, niepokój i anhedonia.

Analiza danych: Odpowiedź na leczenie zostanie ustalona jako > 50% zmniejszenie wyników MADRS po wszystkich rodzajach leczenia, a pomiary początkowe/doraźne zostaną przetestowane pod kątem ich mocy przewidywania tej odpowiedzi przy użyciu analiz regresji w R. Dane FMRI (zadaniowe i spoczynkowe) będą być wstępnie przetwarzane i analizowane przy użyciu SPM12 i CONN.

ADNOTACJA PROPONOWANEGO BADANIA:

MDD jest jedną z głównych przyczyn obciążenia chorobami na całym świecie, charakteryzującą się opornością na leczenie i dużą liczbą nawrotów. Badania kliniczne tDCS jako leczenia MDD są obiecujące, ale mechanizmy działania pozostają niejasne. Dlatego potrzebny jest model medycyny eksperymentalnej, aby ustalić behawioralne, neuronowe i molekularne cechy osób reagujących na tDCS. Wstępne dowody sugerują, że tDCS zmniejsza czujność behawioralną/neurową do zagrożenia, ale nie zostało to jeszcze powiązane z odpowiedzią na leczenie w MDD. Oczekuje się, że dzięki innowacyjnemu podejściu wykorzystującemu istniejącą próbkę kliniczną oraz podstawowe pomiary behawioralne, neuronowe i molekularne z trwającego badania pacjentów, proponowane badanie zapewni lepsze zrozumienie mechanizmów działania tDCS w leczeniu MDD. Ponadto wszelkie zidentyfikowane potencjalne biomarkery mogłyby posłużyć do selekcji pacjentów i stratyfikacji w większych badaniach klinicznych, a ostatecznie – po powtórzeniach – w doborze leczenia w klinice. Wreszcie, zastosowanie innowacyjnego protokołu tDCS do użytku domowego, w tym zdalnego nadzoru i szkolenia/oceny pacjentów, zwiększa wykonalność tego nowatorskiego leczenia, wspierając argumenty przemawiające za translacją.