Biomarkörer för svar på behandling med frontal cortex-stimulering för ångestfylld depression

BAKGRUND Betydelse: Över 50 % av patienterna med egentlig depression (MDD) svarar inte på initial behandling och återfall är vanligt. Dåligt behandlingssvar beror sannolikt på begränsade behandlingsalternativ, MDDs heterogena natur, dess höga samsjuklighet med andra psykiatriska tillstånd (särskilt ångestsyndrom) och bristen på data för att stödja en riktad behandlingsmetod. Dessutom kan befintliga behandlingar ha negativa biverkningar. Det finns därför ett stort behov av nya, mer riktade behandlingar. Transkraniell likströmsstimulering (tDCS) är en ny intervention som riktar sig mot neural excitabilitet och plasticitet i regioner som är inblandade i de kognitiva egenskaperna hos MDD och ångeststörningar. Detta förslag tillämpar kognitiva neurovetenskapliga tillvägagångssätt i en tDCS-behandlingsstudie för att etablera biomarkörer för respons för att informera val av behandling och förbättra patientresultat.

Kognitiva neuropsykologiska egenskaper hos humör och ångeststörningar: Deprimerade och oroliga patienter uppvisar vanligtvis negativa fördomar i känslomässig uppfattning och minne, och sådana fördomar tros spela en grundläggande roll i upprätthållandet av känslomässiga störningar. När det gäller neurala korrelat har studier av funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) bekräftat hyperaktiv amygdala och/eller hypoaktiv prefrontal aktivitet hos patienter med MDD och ångeststörningar, vilket indikerar en obalans av aktivitet inom denna kortiko-limbiska krets. Det finns bevis för att behandling med antidepressiva läkemedel (Paulus et al. 2005) kan minska amygdalahyperaktivitet och kognitiv beteendeterapi kan öka frontal aktivering (Ritchey et al. 2011). Dessutom tyder nya fMRI-fynd på att neurala markörer före behandling kan användas för att förutsäga om patienter kommer att svara på beteende- eller läkemedelsbehandlingar (McGrath et al. 2014). Efter administrering av en engångsdos av ångestdämpande eller antidepressiv behandling har tidiga förändringar i emotionell bearbetning observerats hos friska personer och kliniska grupper, i frånvaro av akuta humörförbättringar. Kritiskt, bland patienter, akuta kognitiva effekter - såsom en minskning av vaksamheten för hot (t.ex. rädda ansikten) - har visat sig förutsäga svar på drog- och beteendebehandlingar (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Sålunda kan baslinje och akuta beteende- och neurala markörer utnyttjas för att identifiera egenskaper hos sannolikt svar på olika behandlingar. Specifikt kan behandlingar som syftar till att åtgärda prefrontal och amygdala dysfunktion (underliggande negativa fördomar) vara ett kritiskt mål hos patienter med MDD och ångeststörningar som uppvisar dessa brister.

Transkraniell likströmsstimulering: Allt fler bevis från kliniska prövningar tyder på att upprepad administrering (10-15 sessioner under 2-4 veckor) av tDCS till den dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) är en potentiellt effektiv behandling för MDD (Brunoni et al. 2015). De underliggande verkningsmekanismerna är dock oklara, även om spektroskopi avbildning tyder på att tDCS orsakar förändringar i den hämmande signalsubstansen GABA (Stagg & Nitsche 2011), och en nyligen genomförd granskning (Ironside & Perlo 2018) implicerade skyddande effekter på kognition som en potentiell verkningsmekanism för DLPFC tDCS. En första undersökning av friska frivilliga av sökanden avslöjade en anxiolytisk-liknande effekt (minskad hotbevakning) från en enda session av DLPFC tDCS vs sham tDCS på ett beteendetest av bevisad klinisk relevans (Ironside et al. 2016). För att undersöka de neurala korrelaten för denna effekt följde sökanden upp med en fMRI-studie som fann att, i ett urval av ängsliga kvinnor med egenskaper, minskade en enda session av DLPFC vs. sken-tDCS amygdala-svaret på rädda ansikten (p < 0,05) medan samtidigt ökande frontala uppmärksamhetskontrollsignaler (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). Detta ger orsaksbevis för att modulering av aktivitet direkt i DLPFC hämmar amygdalas svar på hot hos människor, vilket framhäver en potentiell neural mekanism för den tidigare beteendemässiga minskningen av vaksamhet. Dessutom ger detta initiala mekanistiska insikter om effektiviteten tDCS vid behandling av MDD och ångeststörningar.

Kandidatverkningsmekanismer för tDCS: Dessa akuta kognitiva neuropsykologiska effekter av tDCS kan spegla akuta effekter av antidepressiv och anxiolytisk behandling. Detta ger en motivering för patientundersökningar av tDCS för att karakterisera dessa som potentiella markörer för behandlingssvar. Det aktuella förslaget syftar till att tillämpa - tror utredarna för första gången - dessa fynd på patienter som får tDCS-behandling för MDD, med hjälp av beteendemässiga, neurala och molekylära åtgärder för att testa den prediktiva giltigheten av akuta effekter av tDCS på beteendehots vaksamhet (Mål 1) , amygdala-svar på rädsla (Mål 2) och vilande hjärnaktivering (Syfte 3) som markörer för framtida behandlingssvar. Dessutom indikerar bevis från magnetisk resonansspektroskopi (MRS) att en förändring i den hämmande neurotransmittorn GABA är inblandad i effekterna av tDCS (Stagg et al. 2009) och därför kommer explorativa analyser att undersöka vilken roll baslinje-GABA har i behandlingssvaret.

SPECIFIKA MÅL

SYFTE 1: Utvärdera beteendemässig vaksamhet mot hot som en biomarkör för behandlingssvar på tDCS i MDD:

Hypotes 1: Den signifikanta akuta minskningen av rädsla vaksamhet från en enda session av tDCS liknar den som ses med anxiolytiska behandlingar i samma kognitiva paradigm, som, för anxiolytisk behandling, var förutsägande för behandlingssvar (Reinecke et al. 2013). Detta antas vara en potentiell verkningsmekanism för de kliniska effekterna av tDCS vid MDD. Specifikt förväntas det att, jämfört med icke-svarare, efterföljande svar på tDCS-behandling kommer att visa minskad hotuppmärksamhet efter akut tDCS-administrering.

SYFTE 2: Utvärdera amygdalas svar på rädsla som en biomarkör för behandlingssvar på tDCS i MDD:

Hypotes 2: Tidigare fynd visar att frontal tDCS kan minska amygdalär hotreaktivitet hos oroliga kvinnor med höga egenskaper. Utredarna antar att denna minskning av amygdala-hotreaktiviteten är förutsägande för behandlingssvar. Specifikt förväntas det att, jämfört med icke-svarare, efterföljande svar på tDCS-behandling kommer att visa minskat amygdala-svar på rädda ansikten, efter akut tDCS-administrering.

SYFTE 3: Utvärdera funktionella anslutningsförändringar som en biomarkör för behandlingssvar på tDCS i MDD:

Hypotes 3: Minskningen av amygdala-hotreaktivitet av tDCS orsakas av ökad anslutning mellan frontala uppmärksamhetskontrollnätverk och amygdala. Specifikt förväntas det att tDCS kommer att öka vilotillståndets funktionella anslutningar mellan frontala uppmärksamhetskontrollnätverk och amygdala hos responders.

UNDERSÖKANDE SYFTE: Att utvärdera baslinjemått för DLPFC GABA som en prediktor för behandlingssvar.

STUDIEDESIGN Deltagare: Fyrtiofyra icke-medicinerade vuxna med MDD kommer att erbjudas en valfri tilläggsstudie till en befintlig stor NIH-finansierad patientstudie. I nuvarande finansieringsansökningar begär utredarna finansiering för 20 patienter (befintliga stipendiemedel används för 24 pilotdeltagare).

Interventioner: Efter det multimodala avbildningsprotokollet (MRS och fMRI, se dag 2; tabell 1) från den befintliga studien är klar, kommer deltagarna att få 14 sessioner med bilateral prefrontal bipolär tDCS (2mA i 20 minuter/session) under fyra veckor (dag 3) - Dag 33). TDCS är en icke-invasiv neuromodulerande teknik som använder svag elektrisk ström för att modifiera kortikal excitabilitet och neural plasticitet. Sessionerna 3-14 kommer att administreras själv, i deltagarnas hem, med hjälp av ett validerat fjärrövervakat protokoll och specialiserad hemanvändningsenhet (Soterix Medical, New York, 2018).

Uppgifter: Deltagarna kommer att utföra datoriserade uppgifter, inklusive den validerade dot-probe-mätningen av beteendemässig vaksamhet mot hot (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) och validerad fMRI-skannerbaserad uppmärksamhetskontrolluppgift med rädda distraktionsansikten (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019). Avgörande är att dessa uppgifter kommer att mäta akuta effekter av tDCS efter endast 1-2 sessioner, innan några behandlingseffekter uppstår.

Mätningar: MRS- och fMRI-data kommer att inhämtas på en 3 Tesla (3T) Prisma-skanner med en 64-kanals huvudspole. Avbildningsmätningar tas vid baslinjen (befintlig studie) och efter den första tDCS-sessionen. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-State (STAI-S) och Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) kommer att administreras varje vecka för att bedöma depression, ångest och anhedoni.

Dataanalys: Behandlingssvaret kommer att fastställas som >50 % minskning av MADRS-poäng efter all behandling och baslinje/akuta åtgärder kommer att testas för deras förmåga att förutsäga detta svar med hjälp av regressionsanalyser i R. FMRI-data (uppgiftsbaserad och vilande) kommer att testas förbearbetas och analyseras med SPM12 och CONN.

DEN FÖRESLAGNA FORSKNINGENS RELEVANS:

MDD är en av de främsta orsakerna till sjukdomsbörda världen över, kännetecknad av behandlingsresistens och högt återfall. Kliniska undersökningar av tDCS som behandling för MDD visar lovande men verkningsmekanismerna är fortfarande oklara. Därför behövs en experimentell medicinmodell för att fastställa de beteendemässiga, neurala och molekylära egenskaperna hos responders på tDCS. Preliminära bevis tyder på att tDCS minskar beteende/neural vaksamhet till hot men detta har ännu inte kopplats till behandlingssvar vid MDD. Genom ett innovativt tillvägagångssätt som utnyttjar ett befintligt kliniskt prov och baseline beteendemässiga, neurala och molekylära mätningar från en pågående patientundersökning, förväntas den föreslagna studien ge en bättre förståelse av verkningsmekanismerna för tDCS vid behandling av MDD. Dessutom skulle alla potentiella biomarkörer som identifieras kunna användas för patienturval och stratifiering i större kliniska prövningar och i slutändan - efter replikationer - vid val av behandling på kliniken. Slutligen, användandet av ett innovativt tDCS-protokoll för hemanvändning, inklusive fjärrövervakning och patientträning/bedömning, förbättrar genomförbarheten av denna nya behandling, vilket främjar översättningen.