Biomarkery odpovědi na léčbu s frontální kortexovou stimulací pro úzkostnou depresi

SOUVISLOSTI Význam: Více než 50 % pacientů s velkou depresivní poruchou (MDD) nereaguje na počáteční léčbu a relaps je častý. Špatná odpověď na léčbu je pravděpodobně způsobena omezenými možnostmi léčby, heterogenní povahou MDD, její vysokou komorbiditou s jinými psychiatrickými stavy (zejména úzkostnými poruchami) a nedostatkem údajů na podporu cíleného léčebného přístupu. Kromě toho mohou mít stávající léčby negativní vedlejší účinky. Existuje tedy velká potřeba nových, více cílených léčebných postupů. Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) je nová intervence, která se zaměřuje na nervovou excitabilitu a plasticitu v oblastech zapojených do kognitivních rysů MDD a úzkostných poruch. Tento návrh uplatňuje přístupy kognitivní neurovědy ve studii léčby tDCS ke stanovení biomarkerů odpovědi, které informují o výběru léčby a zlepšují výsledky pacientů.

Kognitivní neuropsychologické rysy poruch nálady a úzkosti: Depresivní a úzkostní pacienti typicky vykazují negativní předsudky v emočním vnímání a paměti a předpokládá se, že takové předsudky hrají zásadní roli při udržování emočních poruch. Co se týče nervových korelátů, studie funkční magnetické rezonance (fMRI) potvrdily hyperaktivní amygdalu a/nebo hypoaktivní prefrontální aktivitu u pacientů s MDD a úzkostnými poruchami, což ukazuje na nerovnováhu aktivity v tomto kortiko-limbickém okruhu. Existují důkazy, že léčba antidepresivy (Paulus et al. 2005) může snížit hyperaktivitu amygdaly a kognitivně behaviorální terapie může zvýšit frontální aktivaci (Ritchey et al. 2011). Kromě toho nově vznikající nálezy fMRI naznačují, že neurální markery před léčbou lze použít k předpovědi, zda budou pacienti reagovat na behaviorální nebo medikamentózní léčbu (McGrath et al. 2014). Po podání jedné dávky anxiolytické nebo antidepresivní léčby byly pozorovány časné změny v emočním zpracování u zdravých lidí a klinických skupin, bez akutního zlepšení nálady. Zásadní je, že u pacientů jsou akutní kognitivní účinky – jako je snížení bdělosti až ohrožení (např. ustrašené tváře) – bylo prokázáno, že předpovídají reakci na léčbu drogami a chování (Tranter et al. 2009; Reinecke et al. 2013). Základní a akutní behaviorální a nervové markery by tedy mohly být využity k identifikaci charakteristik pravděpodobných respondentů na různé léčby. Konkrétně by léčba zaměřená na nápravu prefrontální dysfunkce a dysfunkce amygdaly (v pozadí negativních předsudků) mohla být kritickým cílem u pacientů s MDD a úzkostnými poruchami vykazujícími tyto deficity.

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem: Přibývající důkazy z klinických studií naznačují, že opakované podávání (10–15 sezení během 2–4 týdnů) tDCS do dorzolaterálního prefrontálního kortexu (DLPFC) je potenciálně účinnou léčbou MDD (Brunoni et al. 2015). Základní mechanismy účinku jsou však nejasné, ačkoli spektroskopické zobrazování naznačuje, že tDCS způsobuje změny v inhibičním neurotransmiteru GABA (Stagg & Nitsche 2011) a nedávný přehled (Ironside & Perlo 2018) naznačuje ochranné účinky na kognici jako potenciální mechanismus účinku DLPFC tDCS. Počáteční šetření žadatele u zdravých dobrovolníků odhalilo účinek podobný anxiolytickému (snížená bdělost před hrozbami) z jediného sezení DLPFC tDCS vs falešného tDCS v behaviorálním testu s prokázanou klinickou relevanci (Ironside et al. 2016). K prozkoumání nervových korelátů tohoto účinku žadatel navázal studií fMRI, která zjistila, že u vzorku žen s rysy úzkosti jediné sezení DLPFC vs. falešná tDCS snížilo reakci amygdaly na ustrašené tváře (p < 0,05), zatímco současně zvyšující se signály frontální kontroly pozornosti (p < 0,001) (Ironside et al. 2019). To poskytuje kauzální důkaz, že modulační aktivita přímo v DLPFC inhibuje reakci amygdaly na hrozbu u lidí, což zdůrazňuje potenciální nervový mechanismus pro předchozí behaviorální snížení bdělosti. Navíc to nabízí počáteční mechanické poznatky o účinnosti tDCS při léčbě MDD a úzkostných poruch.

Kandidátní mechanismy účinku pro tDCS: Tyto akutní kognitivní neuropsychologické účinky tDCS mohou odrážet akutní účinky antidepresivní a anxiolytické léčby. To poskytuje zdůvodnění pro zkoumání tDCS u pacientů, aby bylo možné je charakterizovat jako potenciální markery léčebné odpovědi. Současný návrh se snaží – jak se vědci domnívají poprvé – tato zjištění aplikovat na pacienty, kteří dostávají léčbu tDCS pro MDD, pomocí behaviorálních, nervových a molekulárních měření k testování prediktivní platnosti akutních účinků tDCS na vigilanci ohrožení chování (Cíl 1) , reakce amygdaly na strach (cíl 2) a klidová aktivace mozku (cíl 3) jako markery budoucí léčebné odpovědi. Důkazy ze spektroskopie magnetické rezonance (MRS) navíc naznačují, že změna inhibičního neurotransmiteru GABA se podílí na účincích tDCS (Stagg et al. 2009), a tak průzkumné analýzy prozkoumají roli výchozí GABA v odpovědi na léčbu.

KONKRÉTNÍ CÍLE

CÍL 1: Vyhodnotit behaviorální vigilanci k ohrožení jako biomarker léčebné odpovědi na tDCS u MDD:

Hypotéza 1: Významné akutní snížení bdělosti strachu z jednoho sezení tDCS je podobné tomu, které bylo pozorováno u anxiolytické léčby ve stejném kognitivním paradigmatu, které pro anxiolytickou léčbu predikovalo odpověď na léčbu (Reinecke et al. 2013). To je předpokládáno jako potenciální mechanismus účinku pro klinické účinky tDCS u MDD. Konkrétně se očekává, že ve srovnání s pacienty, kteří nereagují, budou následní pacienti na léčbu tDCS vykazovat sníženou ostražitost před hrozbou po akutním podání tDCS.

CÍL 2: Vyhodnotit odpověď amygdaly na strach jako biomarker léčebné odpovědi na tDCS u MDD:

Hypotéza 2: Předchozí zjištění ukazují, že frontální tDCS může snížit reaktivitu amygdalární hrozby u žen s vysokými rysy úzkosti. Vyšetřovatelé předpokládají, že toto snížení reaktivity ohrožení amygdaly je prediktivní pro odpověď na léčbu. Konkrétně se očekává, že ve srovnání s pacienty, kteří nereagují, budou následní pacienti, kteří reagují na léčbu tDCS, po akutním podání tDCS vykazovat sníženou reakci amygdaly na ustrašené tváře.

CÍL 3: Vyhodnotit změny funkční konektivity jako biomarker léčebné odpovědi na tDCS u MDD:

Hypotéza 3: Snížení reaktivity hrozby amygdaly pomocí tDCS je způsobeno zvýšenou konektivitou mezi frontálními sítěmi kontroly pozornosti a amygdalou. Konkrétně se očekává, že tDCS zvýší funkční konektivitu v klidovém stavu mezi frontálními sítěmi kontroly pozornosti a amygdalou u respondérů.

PRŮZKUMNÝ CÍL: Vyhodnotit základní měření DLPFC GABA jako prediktor léčebné odpovědi.

NÁVRH STUDIE Účastníci: 44 neléčeným dospělým s MDD bude nabídnuta volitelná doplňková studie k existující velké pacientské studii financované NIH. V současných žádostech o financování požadují vyšetřovatelé financování pro 20 pacientů (existující stipendijní financování je použito pro 24 pilotních účastníků).

Intervence: Po dokončení multimodálního zobrazovacího protokolu (MRS a fMRI, viz den 2; tabulka 1) ze stávající studie obdrží účastníci 14 sezení bilaterálního prefrontálního bipolárního tDCS (2 mA po dobu 20 minut/sezení) během čtyř týdnů (den 3 - Den 33). TDCS je neinvazivní neuromodulační technika, která využívá slabý elektrický proud k modifikaci kortikální excitability a neurální plasticity. Lekce 3-14 budou administrovány samostatně v domácnostech účastníků pomocí ověřeného protokolu pod dohledem na dálku a specializovaného zařízení pro domácí použití (Soterix Medical, New York, 2018).

Úkoly: Účastníci budou provádět počítačové úkoly, včetně ověřeného měření bdělosti chování k hrozbě pomocí bodové sondy (Reinecke et al. 2013; Ironside et al. 2016) a ověřený úkol kontroly pozornosti pomocí skeneru fMRI se strašlivými rozptylujícími tvářemi (Bishop et al. al. 2007; Ironside et al. 2019). Rozhodující je, že tyto úkoly změří akutní účinky tDCS již po 1-2 sezeních, než se objeví jakékoli účinky léčby.

Měření: Data MRS a fMRI budou získávána na skeneru 3 Tesla (3T) Prisma pomocí 64kanálové hlavové cívky. Zobrazovací měření se provádějí na začátku (existující studie) a po první relaci tDCS. Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), Quick Inventory of Depressive Symptomology (QIDS), State-Trait Anxiety Inventory-Stae (STAI-S) a Smith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) budou podávány týdně k hodnocení deprese, úzkost a anhedonie.

Analýza dat: Odpověď na léčbu bude stanovena jako >50% snížení skóre MADRS po všech léčebných a výchozích/akutních opatřeních bude testována na jejich schopnost předpovědět tuto odpověď pomocí regresních analýz v datech R. FMRI (založená na úkolu a klidová) být předem zpracovány a analyzovány pomocí SPM12 a CONN.

RELEVANTNOST NAVRHOVANÉHO VÝZKUMU:

MDD je celosvětově jednou z hlavních příčin chorobné zátěže, která se vyznačuje rezistencí na léčbu a vysokou recidivou. Klinické výzkumy tDCS jako léčby MDD jsou slibné, ale mechanismy účinku zůstávají nejasné. Proto je zapotřebí model experimentální medicíny ke stanovení behaviorálních, nervových a molekulárních charakteristik respondentů na tDCS. Předběžné důkazy naznačují, že tDCS snižuje behaviorální/neurální vigilanci až ohrožení, ale to ještě nebylo spojeno s léčebnou odpovědí u MDD. Očekává se, že navrhovaná studie díky inovativnímu přístupu využívajícímu stávajícího klinického vzorku a výchozích behaviorálních, neurálních a molekulárních měření z probíhajícího vyšetřování pacientů poskytne lepší pochopení mechanismů působení tDCS při léčbě MDD. Kromě toho by jakékoli identifikované potenciální biomarkery mohly být použity pro výběr a stratifikaci pacientů ve větších klinických studiích a nakonec - po replikacích - při výběru léčby na klinice. A konečně použití inovativního protokolu tDCS pro domácí použití včetně vzdáleného dohledu a školení/hodnocení pacientů posouvá proveditelnost této nové léčby a podporuje překlad.