LPIN1 遺伝子の突然変異に関連する急性横紋筋融解症と筋肉痛 - リピン 1 欠乏症に苦しむ患者に思いやりを持って与えられた硫酸ヒドロキシクロロキンの安全性と有効性を説明するレトロスペクティブ研究 (LIPIN-1-METAB)
Lipin-1 欠損症は、小児期の重度の横紋筋融解症および筋肉痛の原因となります。 特定の治療法は存在しません。 私たちの研究チーム (Pr de Lonlay、Pr Van-Endert、Marine Madrange、Perrine Renard) は、この疾患のメカニズムを特定し、横紋筋融解症の結果と筋肉痛を軽減する治療法を提案しました。 2015 年の CPP の承認に加えて、何人かの患者が思いやりのある根拠で適応外使用の硫酸ヒドロキシクロロキンによる治療を受けています。
このレトロスペクティブ研究の目的は、リピン-1欠乏症に苦しむ患者に思いやりを持って投与されたヒドロキシクロロキン硫酸塩の安全性と有効性を、6ヶ月から36ヶ月の期間内に説明することです.
調査の概要
詳細な説明
Lipin-1 欠乏症は、LPIN1 遺伝子の 2 つの変異によって引き起こされる遺伝性の常染色体劣性疾患です。 ホモ接合体または複合ヘテロ接合体の Lipin-1 欠乏症は、慢性的な筋肉痛と筋力低下を伴う、小児の横紋筋融解症とミオグロビン尿症の急性エピソードの再発を引き起こします。 通常、この病気の発症は早期 (6 歳未満) で、重症です。 急性エピソードの数は、患者あたり 1 から 10 の範囲であり、ほとんどが人生の最初の 6 年間 (病気のエピソードが最も頻繁に発生する期間) です。 何人かの患者はミオグロビン尿発作、心臓の不整脈、おそらく高カリウム血症が原因で死亡し、心臓はおそらく高カリウム血症に対してより敏感です. 死亡率は約 10% であり、横紋筋融解症に腎不全や高カリウム血症による不整脈を伴う心停止が合併すると、死亡率は著しく高くなります。 特定の治療法は存在しません。 全体として、これらの観察結果は、治療法を特定する決定的な必要性があることを示しています。
私たちの研究チーム (Pr de Lonlay、Pr Van-Endert、Marine Madrange、Perrine Renard) は、この病気のメカニズムを特定しました。 患者の筋芽細胞への影響は、後期エンドソームでの TLR9 の隔離とミトファジー障害であり、ミトコンドリア DNA の蓄積、TLR9 の活性化、炎症性サイトカイン、カルシウムの放出、および TLR9 リガンドの存在下での栄養不足の環境での細胞死が連続して起こります。
硫酸ヒドロキシクロロキンは、抗TLR9活性のおかげで、対照細胞の表現型を回復させます。 in vivo および in vitro での結果は目を見張るものがあります。 この治療法は、TLR9 の活性化に起因するシグナル伝達カスケードを減少させ、Lipin-1 欠損症に苦しむ患者の表現型を修正することができるようです。
CPPの承認に加えて、何人かの患者は、思いやりのある根拠で適応外使用の硫酸ヒドロキシクロロキンによって治療されています. このレトロスペクティブ研究の目的は、リピン-1欠乏症に苦しむ患者に思いやりを持って投与されたヒドロキシクロロキン硫酸塩の安全性と有効性を、6ヶ月から36ヶ月の期間内に説明することです.
研究の種類
連絡先と場所
研究場所
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Paris、フランス、75015
- Hôpital Necker-Enfants Malades
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 生後3ヶ月以上
- リピン 1 欠乏症の未成年者は、よく知られたコンテキスト分析とそれに続く遺伝子診断 (LPIN1 遺伝子の 2 つの原因となる変異) によって診断され、ネッカー病院の代謝疾患センターで思いやりのある基準で硫酸ヒドロキシクロロキンの適応外使用によって治療されました
- -少なくとも6か月間硫酸ヒドロキシクロロキンで治療された患者
除外基準:
・親権者の反対
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：回顧
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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リピン-1欠乏症
Lipin-1 欠乏症に苦しむ患者は、少なくとも 6 か月間、治療の一環として硫酸ヒドロキシクロロキンによる適応外使用治療の恩恵を受けています。
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硫酸ヒドロキシクロロキンの投与量と投与経路はループス病と同じでした。 経口投与：6歳未満の患者には溶解型で投与し、Lipin-1欠乏症の6歳以外の患者には錠剤で投与する. 可溶型はネッカー病院薬局で調製された。 用量: 6.5 mg/kg/日 (最大 400 mg/日)。 過剰摂取の可能性を追跡するために、フォローアップ中の薬物の血漿濃度が作成されました。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血漿中のクレアチンキナーゼ投与量
時間枠：36ヶ月
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36ヶ月
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血漿中の炎症性サイトカイン
時間枠：36ヶ月
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定量的フローサイトメトリーに基づくマルチプレックスアッセイ (フローサイトメトリーに基づくシステム (BD™ Cytometric Bead Array))。
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36ヶ月
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血漿中のミトコンドリア DNA の定量化
時間枠：36ヶ月
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ミトコンドリア DNA、12s 遺伝子を検出するための定量的 PCR。
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36ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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併発事象の発生
時間枠：36ヶ月
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臨床検査。
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36ヶ月
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発疹の発生
時間枠：36ヶ月
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臨床検査。
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36ヶ月
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ガワーズのサイン登場
時間枠：36ヶ月
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臨床検査。
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36ヶ月
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息切れの発生
時間枠：36ヶ月
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臨床検査。
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36ヶ月
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筋肉疲労の発生
時間枠：36ヶ月
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臨床検査。
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36ヶ月
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治療コンプライアンス
時間枠：36ヶ月
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患者の尋問。
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36ヶ月
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悪影響の発生
時間枠：36ヶ月
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患者の尋問。
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36ヶ月
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血漿中の硫酸ヒドロキシクロロキンの投与
時間枠：36ヶ月
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コンプライアンス。
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36ヶ月
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網膜症の発生。
時間枠：36ヶ月
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眼底と網膜電図。
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36ヶ月
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さまざまな筋肉の引用
時間枠：36ヶ月
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理学療法士による筋力テスト。
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36ヶ月
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6分間歩行テスト
時間枠：36ヶ月
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36ヶ月
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3分間の歩行における歩数のテスト
時間枠：36ヶ月
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36ヶ月
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痛みの評価：VAS
時間枠：36ヶ月
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ビジュアル アナログ スケール (VAS) : 1 から 10 までのスケール。ある患者の検査を別の検査と比較します (これは彼自身の対照です)。
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36ヶ月
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生活の質の評価: Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQL) アンケート
時間枠：36ヶ月
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年齢に合わせた小児生活の質インベントリー (PedsQL) アンケート: 子供のアンケートと親のアンケート。
0 (まったくない) から 4 (ほぼ常に) までの 5 点で採点された 23 の質問のアンケート。
スコアは 0 から 100 の間のスケールで直線的に変換され、合計され、完了した項目の数で除算されます。高得点は、健康に関連する生活の質の向上と関連しています。
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36ヶ月
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心エコー検査
時間枠：36ヶ月
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心室壁の測定、駆出率。
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36ヶ月
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不整脈がないこと
時間枠：36ヶ月
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心電図検査
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36ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Pascale de Lonlay, Professor、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- スタディディレクター：Caroline Tuchmann-Durand, Pharm. D、Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APHP190368
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個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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