Akut rhabdomyolyse og muskelsmerter associeret med mutationer i LPIN1-genet - En retrospektiv undersøgelse, der beskriver sikkerheden og effektiviteten af ​​hydroxychloroquinsulfat givet på et medfølende grundlag til patienter, der lider af lipin-1-mangel (LIPIN-1-METAB)

Lipin-1-mangel er en arvelig autosomal recessiv sygdom forårsaget af to mutationer i LPIN1-genet. Homozygot eller sammensat heterozygot Lipin-1-mangel forårsager tilbagevendende akutte episoder af rhabdomyolyse og myoglobinuri hos børn, forbundet med permanente muskelsmerter og -svaghed. Sygdommens begyndelse er normalt tidligt (før 6 års alderen), og sygdommen er alvorlig. Antallet af akutte episoder varierer fra 1 til 10 pr. patient, for det meste i løbet af de første 6 leveår (periode hvor sygdomsepisoder er hyppigst). Nogle patienter dør af myoglobinure anfald, af hjertearytmi, muligvis på grund af hyperkaliæmi, med et hjerte, der sandsynligvis er mere følsomt over for hyperkaliæmi. Dødeligheden er omkring 10 % og er signifikant højere, når rhabdomyolyse kompliceres af nyresvigt eller ved hjertestop med arytmi på grund af hyperkaliæmi. En specifik behandling findes ikke. Alt i alt indikerer disse observationer, at der er et afgørende behov for at identificere en behandling.

Vores forskerhold (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange og Perrine Renard) identificerede mekanismen bag denne sygdom. Konsekvenserne for patienters myoblaster er TLR9-sekvestrering i sene endosomer og mitofagi-svækkelse, med konsekutiv mitokondriel DNA-akkumulering, TLR9-aktivering, inflammatoriske cytokiner, calciumfrigivelse og celledød i nærvær af TLR9-ligander og et næringsfattigt miljø.

Hydroxychloroquine Sulfate, takket være en anti-TLR9-aktivitet, genopretter kontrolcellefænotyper. In vivo og in vitro resultater er spektakulære. Denne behandling ser ud til både at være i stand til at reducere signalkaskaden, der er et resultat af aktiveringen af ​​TLR9, og at korrigere fænotypen hos patienter, der lider af Lipin-1-mangel.

I forlængelse af en CPP-godkendelse er adskillige patienter blevet behandlet med Hydroxychloroquine Sulfate off label-brug på en medfølende basis. Formålet med denne retrospektive undersøgelse er at beskrive sikkerheden og effektiviteten af ​​Hydroxychloroquine Sulfate givet på en medfølende basis til patienter, der lider af Lipin-1-mangel inden for en periode på mellem 6 og 36 måneder.