Akuutti rabdomyolyysi ja lihaskipu, joka liittyy LPIN1-geenin mutaatioihin – retrospektiivinen tutkimus, jossa kuvataan hydroksiklorokiinisulfaatin turvallisuutta ja tehoa, joka annetaan myötätuntoisesti potilaille, jotka kärsivät lipiini-1-puutosta (LIPIN-1-METAB)
Lipiini-1-puutos aiheuttaa vakavia rabdomyolyysejä ja lihaskipuja lapsuudessa. Erityistä hoitoa ei ole olemassa. Tutkimusryhmämme (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange ja Perrine Renard) tunnisti tämän taudin mekanismin ja ehdotti hoitoa rabdomyolyysin lopputuloksen ja lihaskipujen vähentämiseksi. Vuonna 2015 tehdyn CPP-hyväksynnän jälkeen useita potilaita on hoidettu hydroksiklorokiinisulfaatilla myötätuntoisesti.
Tämän retrospektiivisen tutkimuksen tavoitteena on kuvata hydroksiklorokiinisulfaatin turvallisuutta ja tehoa, kun sitä annetaan myötätuntoisesti potilaille, jotka kärsivät Lipin-1-puutoksesta 6-36 kuukauden aikana.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Lipin-1-puutos on perinnöllinen autosomaalinen resessiivinen sairaus, jonka aiheuttaa kaksi mutaatiota LPIN1-geenissä. Homotsygoottinen tai yhdiste heterotsygoottinen lipiini-1-puutos aiheuttaa lapsilla toistuvia akuutteja rabdomyolyysi- ja myoglobinuriajaksoja, joihin liittyy pysyvää lihaskipua ja -heikkoutta. Sairaus alkaa yleensä varhaisessa vaiheessa (ennen 6-vuotiaana) ja tauti on vaikea. Akuuttien jaksojen määrä vaihtelee 1–10 potilasta kohden, useimmiten ensimmäisten 6 elinvuoden aikana (jakso, jolloin sairauskohtaukset ovat yleisimpiä). Jotkut potilaat kuolevat myoglobinuurisiin kohtauksiin, sydämen rytmihäiriöihin, mahdollisesti hyperkalemiaan, ja sydän on luultavasti herkempi hyperkaliemialle. Kuolleisuus on noin 10 %, ja se on merkittävästi korkeampi, kun rabdomyolyysiä komplisoi munuaisten vajaatoiminta tai sydämenpysähdys ja hyperkalemiasta johtuva rytmihäiriö. Erityistä hoitoa ei ole olemassa. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot osoittavat, että hoito on erittäin tärkeä.
Tutkimusryhmämme (Pr de Lonlay, Pr Van-Endert, Marine Madrange ja Perrine Renard) tunnisti tämän taudin mekanismin. Seuraukset potilaiden myoblasteihin ovat TLR9:n sekvestroituminen myöhäisissä endosomeissa ja mitofagian heikkeneminen sekä peräkkäinen mitokondrioiden DNA:n kertyminen, TLR9-aktivaatio, tulehdukselliset sytokiinit, kalsiumin vapautuminen ja solukuolema TLR9-ligandien läsnäollessa ja ravinneköyhässä ympäristössä.
Hydroksiklorokiinisulfaatti palauttaa kontrollisolujen fenotyypit anti-TLR9-aktiivisuuden ansiosta. In vivo ja in vitro -tulokset ovat mahtavia. Tämä hoito näyttää pystyvän sekä vähentämään TLR9:n aktivaatiosta johtuvaa signalointikaskadia että korjaamaan Lipin-1-puutoksesta kärsivien potilaiden fenotyyppiä.
CPP-hyväksynnän lisäksi useita potilaita on hoidettu hydroksiklorokiinisulfaatilla myötätuntoisesti. Tämän retrospektiivisen tutkimuksen tavoitteena on kuvata hydroksiklorokiinisulfaatin turvallisuutta ja tehoa, kun sitä annetaan myötätuntoisesti potilaille, jotka kärsivät Lipin-1-puutoksesta 6-36 kuukauden aikana.
Opintotyyppi
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75015
- Hôpital Necker-Enfants Malades
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥ 3 kuukautta
- Alaikäiset, joilla oli Lipin-1-puutos ja jotka diagnosoitiin tutulla kontekstianalyysillä ja sen jälkeen geneettisellä diagnoosilla (kaksi syy-mutaatiota LPIN1-geenissä) ja joita hoidettiin hydroksiklorokiinisulfaatin sallitulla käytöllä myötätuntoisesti Neckerin sairaalan Metabolic Diseases Centerissä
- Potilaat, joita on hoidettu hydroksiklorokiinisulfaatilla vähintään 6 kuukauden ajan
Poissulkemiskriteerit:
- Vanhempainvallan haltijoiden vastustus
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Havaintomallit: Kohortti
- Aikanäkymät: Takautuva
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Lipiini-1:n puutos
Lipin-1-puutoksesta kärsivät potilaat ovat hyötyneet hydroksiklorokiinisulfaatilla tehdystä off-label-hoidosta osana hoitoaan vähintään 6 kuukauden ajan.
|
Hydroksiklorokiinisulfaatin annostus ja antotapa olivat samat kuin lupustaudissa: Suun kautta: annetaan liukoisessa muodossa alle 6-vuotiaille potilaille ja tabletteina muille 6-vuotiaille potilaille, joilla on lipiini-1-puutos. Liukoinen muoto valmistettiin Neckerin sairaalan apteekissa. Annos: 6,5 mg/kg/vrk (enintään 400 mg/vrk). Lääkkeen pitoisuus plasmassa määritettiin seurannan aikana mahdollisen yliannostuksen seuraamiseksi. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kreatiinikinaasiannos plasmassa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
36 kuukautta
|
|
|
Tulehdukselliset sytokiinit plasmassa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kvantitatiiviset virtaussytometriaan perustuvat mutliplex-määritykset (virtaussytometriaan perustuvat järjestelmät (BD™ Cytometric Bead Array)).
|
36 kuukautta
|
|
Mitokondrioiden DNA:n kvantifiointi plasmassa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kvantitatiivinen PCR mitokondrioiden DNA:n, 12s-geenin havaitsemiseksi.
|
36 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Väliaikaisen tapahtuman esiintyminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kliininen tutkimus.
|
36 kuukautta
|
|
Ihottuman esiintyminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kliininen tutkimus.
|
36 kuukautta
|
|
Gowersin kyltin ulkonäkö
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kliininen tutkimus.
|
36 kuukautta
|
|
Hengenahdistuksen esiintyminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kliininen tutkimus.
|
36 kuukautta
|
|
Lihasväsymyksen esiintyminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kliininen tutkimus.
|
36 kuukautta
|
|
Hoidon noudattaminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Potilaan kuulustelu.
|
36 kuukautta
|
|
Haitallisen vaikutuksen esiintyminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Potilaan kuulustelu.
|
36 kuukautta
|
|
Hydroksiklorokiinisulfaatin annostelu plasmassa
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Vaatimustenmukaisuus.
|
36 kuukautta
|
|
Retinopatian esiintyminen.
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Silmän silmänpohja ja elektroretinogrammi.
|
36 kuukautta
|
|
Lainaus eri lihaksista
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Lihastesti fysioterapeutin toimesta.
|
36 kuukautta
|
|
6 minuutin kävelytesti
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
36 kuukautta
|
|
|
Testaa askelmäärä 3 minuutin kävelyn aikana
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
36 kuukautta
|
|
|
Kivun arviointi: VAS
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Visuaalinen analoginen asteikko (VAS): asteikko 1-10; vertailla tutkimuksesta toiseen potilaalle (joka on hänen oma kontrollinsa).
|
36 kuukautta
|
|
Elämänlaadun arviointi: Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQL) -kysely
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQL) -kyselylomake mukautettu ikään: lapsikyselylomake ja vanhempien kyselylomake.
Kyselylomake, jossa 23 kysymystä sai 5 pistettä, 0 (ei koskaan) 4 (melkein aina).
Pisteet muunnetaan lineaarisesti asteikolla 0 ja 100 välillä, lasketaan yhteen ja jaetaan suoritettujen kohtien määrällä; korkeat pisteet liittyvät terveyteen liittyvään parempaan elämänlaatuun.
|
36 kuukautta
|
|
Ekokardiografia
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Kammioiden seinämän mittaus, ejektiofraktio.
|
36 kuukautta
|
|
Sydämen rytmihäiriön puuttuminen
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Elektrokardiografia
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Pascale de Lonlay, Professor, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
- Opintojohtaja: Caroline Tuchmann-Durand, Pharm. D, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvioitu)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP190368
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .